Ottenere un nuovo vaccino Covid? Le prove suggeriscono il contrario

L’autunno sta arrivando e la macchina della propaganda Covid, alimentata dai produttori di vaccini Covid, è già qui. Senza una sola prova dell’efficacia contro la morte, nanoparticelle lipidiche che contengono mRNA e forse altro (DNA residuo?) verranno probabilmente aggiunte alla regolare vaccinazione antinfluenzale ogni inverno. Forse già quest’inverno non si chiameranno più dosi di richiamo.

È quindi il momento opportuno per rivisitare le affermazioni di elevata efficacia del primo booster, che è stato aggiunto al protocollo a due dosi due inverni fa. Utilizzando dati empirici provenienti da tre fonti, esaminerò qui ciò che resta dopo aver tenuto conto del bias del vaccinato sano (da spiegare) e mostrerò caratteristiche peculiari dei dati che indicano problemi di stima ancora più profondi. Successivamente, discuterò di un altro pregiudizio, chiamato errata classificazione differenziale, che non può essere facilmente rimosso.

Considerando questi due pregiudizi (potrebbero essercene altri), la vera efficacia del primo booster era compresa tra mediocre e zero, ed è impossibile restringere tale intervallo. Pertanto, tutti quegli studi osservazionali sull’efficacia del booster erano inutili.

Fare una nuova vaccinazione contro il Covid ogni inverno, chiamata booster o meno, non ha alcuna base empirica. L’onere di dimostrare l’efficacia contro la morte ricade interamente sui funzionari della sanità pubblica, e qualsiasi cosa che non sia uno studio randomizzato è inaccettabile.

Il pregiudizio del vaccinato sano

A cui ho dedicato diversi articoli questo argomento, che può essere così riassunto:

Un confronto ingenuo tra la mortalità Covid tra le persone vaccinate e quelle non vaccinate, anche se aggiustato per età, è grossolanamente fuorviante perché i primi hanno un rischio di morte inferiore iniziare con. Almeno parte della loro minore mortalità da Covid, se non tutta, non ha nulla a che fare con il vaccino. Sono semplicemente persone più sane rispetto alle loro controparti non vaccinate. Questo si chiama pregiudizio del vaccinato sano.

O viceversa: le persone non vaccinate sono, in media, più malato rispetto alle loro controparti vaccinate, e quindi hanno superiore mortalità in generale, inclusa la mortalità per Covid.

I bias sono stati ampiamente studiati da epidemiologi, biostatistici e altri. Ma se si esegue una ricerca per “pregiudizio del vaccino sano” su PubMed, un noto sito Web di articoli biomedici, non si troveranno molte pubblicazioni. Ce ne sono solo 24 (31 agosto), compreso recente corrispondenza nel New England Journal of Medicine sull'efficacia del booster.

Il bias del vaccinato sano, che molti chiamano erroneamente bias di selezione, è un tipo di bias confondente. Inoltre, non si limita a un confronto tra vaccinati e non vaccinati ma viene portato avanti con dosi aggiuntive. Coloro che hanno assunto la terza dose erano, in media, più sani di quelli che hanno assunto solo due dosi. Vedremo le prove a breve. Lo spostamento delle persone più sane lungo la sequenza delle dosi ha un altro effetto peculiare. Ad esempio, la coorte “rimanente” di coloro che hanno ricevuto due dosi diventa più malata (più paragonabile) alla coorte dei non vaccinati.

Il pregiudizio del vaccinato sano può essere rimosso, almeno in parte, ma sul metodo è stato scritto poco. Per quanto ne so, due gruppi di ricerca hanno sviluppato in modo indipendente un metodo di correzione per i rapporti di rischio distorti: un gruppo dall'Ungheria; un altro dagli Stati Uniti. Ignaro di quel lavoro fino a poco tempo fa, l'ho anche proposto un metodo. È interessante notare che si tratta della stessa banale matematica, espressa in due o tre forme.

Indipendentemente dai calcoli, il principio comune di base è semplice. Sappiamo che le persone vaccinate sono, in media, più sane. Usiamo i dati sulla mortalità non Covid per stimare la loro mortalità Covid, se fossero stati malsani come le loro controparti non vaccinate. In altre parole, stimiamo il rischio in a controfattuale stato, che non è osservabile. In effetti, uno dei tanti modi per definire confondimento e deconfondimento si basa sul ragionamento controfattuale. (Ci sono altri modi.)

Per correggere il bias, abbiamo bisogno di dati sulla mortalità non Covid per stato vaccinale. Questo tipo di dati è stato costantemente nascosto. Finora sono a conoscenza di tre fonti di dati sulla morte non Covid dei destinatari della terza dose: Inghilterra, Wisconsin e Israele.

Dati dell'Office of National Statistics (ONS), Inghilterra

L'ONS è la più grande delle tre fonti. Quell'agenzia pubblica periodicamente un ampio set di dati con molti livelli di stratificazione, da cui ho estratto i dati mensili per coloro che hanno ricevuto la terza dose rispetto a coloro che hanno ricevuto solo due dosi. In entrambi i casi, ho scelto solo le persone che hanno ricevuto l’ultima dose almeno 21 giorni fa, evitando dati sparsi per alcune altre categorie e garantendo la comparabilità. Il periodo di tempo che ho esaminato è andato da novembre 2021 ad aprile 2022, poco dopo l’inizio della campagna di richiamo fino alla campagna successiva (quarta dose).

I dati ONS includono tassi di mortalità standardizzati per tutte le età e anche tassi per gruppi di età di 10 anni con ulteriore standardizzazione dell’età all’interno di tali gruppi di età. Ho scelto quest'ultima tariffa. I risultati sono stati quasi identici utilizzando tassi non standardizzati, il che non sorprende date le fasce di età ristrette.

L'esempio seguente mostra che il tasso di non Covid la mortalità nei soggetti più anziani che hanno ricevuto solo due dosi è stata 2.19 volte superiore a quella delle controparti della stessa età che hanno ricevuto tre dosi. Coloro che hanno continuato a prendere il richiamo erano in media più sani. Questo è il pregiudizio del vaccinato sano, presente in ogni fascia di età in ogni mese. Il rapporto 2.19 è chiamato fattore di distorsione. Il suo valore variava da 2 a 5 nella maggior parte dei dati ONS che ho estratto. Il valore più basso è stato 1.7 e il più alto è stato 8.1.

Un’analisi ingenua produce un rapporto di rischio di 0.27 (efficacia del vaccino del 73%) attribuito all’assunzione di una terza dose rispetto all’assunzione di sole due dosi. Entrambe sono stime distorte. Per calcolare un rapporto di rischio corretto dovremmo moltiplicare il rapporto di rischio distorto (0.27) per il fattore di bias (2.19), come spiegato altrove.

Arrotondando alla fine del calcolo, otteniamo un rapporto di rischio corretto di 0.60 (efficacia corretta del vaccino solo del 40%).

Alcuni punti metodologici:

In primo luogo, come ho osservato in precedenza, l’uso dei tassi effettivi anziché dei tassi standardizzati non ha apportato alcuna differenza sostanziale. Le fasce di età erano abbastanza ristrette. Nell'esempio sopra, otteniamo esattamente lo stesso risultato qualunque sia il tipo di tariffa utilizzata perché le tariffe standardizzate erano quasi identiche alle tariffe effettive.

In secondo luogo, quando si utilizzano i tassi effettivi, i denominatori della popolazione si annullano. La semplice matematica mostra che possiamo ottenere il rapporto di rischio corretto tramite utilizzando solo conta di morti. Salterò la derivazione tecnica e mostrerò semplicemente il calcolo per l'esempio sopra:

Probabilità di morte per Covid (rispetto a morte non-Covid) nei destinatari della terza dose: 606/6,912 = 0.088

Probabilità di morte per Covid (rispetto a morte non-Covid) nei soggetti che hanno ricevuto due dosi: 88/598 = 0.147

Rapporto di rischio corretto: 0.088/0.147 = 0.60

Terzo, domande serie sono stati elevati ai denominatori ONS. Tuttavia, questo metodo di correzione per la distorsione dei vaccinati sani si basa solo sul conteggio dei decessi (che do importa molto.) Torneremo su questo argomento alla fine quando discuterò di un altro importante pregiudizio: l’errata classificazione differenziale della causa di morte.

In quarto luogo, i dati scarsi (pochi decessi) rappresentano un problema comune nella stima dell’efficacia del vaccino, soprattutto quando il campione è stratificato. Nell’intervallo in cui ho analizzato l’effetto booster (novembre 2021 – aprile 2022), non è stato un problema. Il set di dati ONS è abbastanza grande da produrre risultati stabili a quei livelli di stratificazione.

In quinto luogo, ho limitato il calcolo all’età di 60 anni e oltre per due motivi: 1) il lettore senza cervello sa che il Covid non è mai stato un problema di salute pubblica per le popolazioni più giovani. 2) Il numero di decessi per Covid nelle fasce di età più giovani è stato ridotto.

Il grafico seguente mostra un'analisi ingenua dei dati ONS. Le stime di elevata efficacia sono inutili almeno per una ragione: il bias del vaccinato sano. L’ONS riconosce il punto, senza usare la parola “pregiudizio”.

Loro scrivono:

“Gli ASMR [tassi di mortalità standardizzati per età] non sono equivalenti alle misure dell’efficacia del vaccino; essi spiegano le differenze nella struttura dell’età e nella dimensione della popolazione, ma potrebbero esserci altre differenze tra i gruppi (in particolare nello stato di salute) che influenzano i tassi di mortalità”.

Le stime corrette dell'efficacia sono mostrate nel grafico sottostante. Confrontando il secondo grafico con il primo, è evidente che l’entità della distorsione dei vaccinati sani era ampia e, nell’aprile 2022, le stime distorte comprese tra il 54% e il 70% sono state sostanzialmente annullate. Osserviamo anche un rapido e completo declino dell’efficacia, che non è stato osservato nei risultati distorti.

Tuttavia, dopo la correzione sorgono nuove domande:

• Perché sembra che l'efficacia aumentare con l'invecchiamento in molti confronti a coppie? Ad esempio, perché nel novembre 2021 è il doppio tra i più anziani rispetto ai più giovani? Ci aspettiamo di osservare il contrario, dati consolidati conoscenze dall'immunologia.
• Perché l’efficacia aumenta nella fascia di età più giovane tra novembre 2021 e gennaio 2022, per poi diminuire rapidamente? Esiste una spiegazione biologica?
• Perché la tendenza lineare e al ribasso è più costante e netta solo nella fascia di età più anziana?
• Perché le stime per i quattro gruppi di età sono in gran parte allineate entro gennaio 2022, per poi divergere nuovamente?

Alcune caratteristiche dei dati semplicemente non hanno senso. Perché?

Offro la seguente risposta a tutte queste domande: o non abbiamo rimosso in modo completo e uniforme il pregiudizio del vaccinato sano, oppure sono intervenuti altri processi legati ai pregiudizi. Anche se dovremmo rifiutare con sicurezza le stime originali e distorte, non possiamo approvare le nuove stime come sostituti finali validi. Non si qualificano nemmeno come limiti superiori di efficacia. La vera efficacia, se mai significativa, dovrebbe essere molto inferiore.

Dati dal Wisconsin

I dati provenienti da La contea di Milwaukee, Wisconsin, è presentata in uno studio di Yuan et al. (preprint) o Atanasov et al. (versione sottoposta a revisione paritaria). Il loro articolo è tra i migliori manoscritti che ho letto nella mia carriera professionale, il che non significa che io sia d’accordo con un’affermazione come “i vaccini COVID-19 hanno salvato milioni di vite”. Non lo fecero. Né sono d’accordo con le loro affermazioni sui benefici del booster, come vedrai tra poco.

Quell’articolo è eccezionale sotto diversi aspetti: 1) scoperta indipendente del metodo per rimuovere il pregiudizio del vaccinato sano; 2) analisi approfondite a un livello che ho visto raramente (se ti prendi la briga di leggere una lunga appendice); 3) discussioni ponderate su quasi ogni problema a cui potevo pensare; 4) esposizione completa dei dati. Con mia sorpresa, tuttavia, la frase “pregiudizio del soggetto vaccinato sano” non viene mai menzionata, né vi è alcuna citazione di lavori precedenti sull’argomento.

Gli autori hanno studiato l’efficacia del vaccino di varie dosi contro la morte da Covid nei residenti della contea di Milwaukee, nel Wisconsin. Dalla loro enorme quantità di dati, sono stato in grado di estrarre e calcolare i numeri nella tabella seguente, che è essenzialmente lo stesso tipo di dati dei dati ONS e lo stesso tipo di analisi: in due gruppi di età anziché quattro, su tre mesi (combinati). Anche dopo il raggruppamento, i dati sono scarsi (un piccolo numero di decessi per Covid).

Come potete vedere, i risultati sono peculiari. C’era solo una moderata distorsione dei vaccinati sani nella fascia di età 60-79 anni e nessuna distorsione nella fascia di età superiore agli 80 anni. Che tipo di bias del vaccinato sano è stato preso in considerazione? Perché osserviamo un fattore di bias pari a 1? Dopo la correzione, l’efficacia del booster negli ultraottantenni era piuttosto ridotta superiore, non inferiore a quello dell'età 60-79 anni. Sono questi i risultati attesi?

Gli autori scrivono che “… gli effetti di selezione, se non controllati (attraverso la nostra misura CEMP o in altro modo), possono produrre grandi distorsioni nelle stime VE”. È corretto e lo abbiamo appena visto nell'analisi ONS. Ma per qualche motivo questi effetti non sembravano operare nei dati relativi agli anziani che ricevevano la dose di richiamo rispetto a quelli che ricevevano due dosi.

Mi congratulo con gli autori per le spiegazioni creative dei risultati anomali (Appendice, pagine 13–14). Apparentemente non erano necessarie spiegazioni per i dati ONS. Il pregiudizio del vaccinato sano non è mai scomparso in nessuna fascia di età.

Un'analisi eccellente non può risolvere i problemi inerenti al campione. Potrebbe trattarsi solo di un problema di dati scarsi o molto altro. In ogni caso, non dovremmo avere fiducia nelle nuove stime.

Dati da Israele

Una lettera al direttore del New England Journal of Medicine ha recentemente suscitato un notevole interesse per il pregiudizio del vaccinato sano. Høeg e colleghi hanno utilizzato astutamente i dati sulla mortalità non-Covid provenienti da uno studio su coloro che hanno ricevuto il richiamo in Israele. In questi dati, l’efficacia distorta del vaccino pari al 95% si è trasformata in nulla dopo la correzione per l’errore del vaccinato sano. I dati sono di seguito riepilogati.

Quando viene introdotto un nuovo metodo, spesso sorgono nuove domande, che sono altamente tecniche. Invece di correggere la distorsione utilizzando conteggi, tassi o tassi aggiustati per età, è anche possibile correggere la distorsione mediante una procedura in due fasi. Innanzitutto, adattiamo un modello di regressione multivariabile per rimuovere quanto più confondimento possibile, sia per la morte da Covid che per quella non-Covid. Quindi, applichiamo la correzione basata su controfattuale per il bias “rimanente”. I risultati potrebbero differire. Ad esempio, nello studio israeliano, il secondo metodo ha generato un’efficacia del vaccino del 57% anziché dello 0%.

• Entrambi i metodi sono validi, nel senso statistico di “risultati imparziali”?
• Se sì, quale è preferibile dal punto di vista statistico (ad esempio, una varianza minore)?

Il discorso è troppo complicato per essere incluso qui. Dirò semplicemente – per chi ha conoscenze statistiche avanzate – che il metodo in due fasi è un ibrido di due approcci alla deconfondimento: condizionamento classico e ragionamento controfattuale. Se quell’ibrido sia giustificato, anche se valido, lo è discutibile. D’altro canto, non sono ancora a conoscenza di alcuna trappola evidente dell’approccio controfattuale unico, vale a dire l’approccio di Høeg ed el.e il mio.

Distorsione differenziale da errata classificazione

Immagina due persone morte in ospedale. Il paziente A ha ricevuto solo due dosi di vaccino anti-Covid; il paziente B ha ricevuto tre dosi (“aggiornato”). Supponiamo che Covid sia stata la causa della morte in entrambi i pazienti. Tuttavia, nel nostro mondo imperfetto c’è una classificazione errata e una delle due morti, o entrambe, potrebbero essere registrate come morte non Covid. Che tipo di classificazione errata ci si potrebbe aspettare?

Dipende dallo stato vaccinale.

Possiamo supporre che i medici siano più riluttanti ad attribuire la morte a Covid in un paziente vaccinato che in un paziente non vaccinato “perché i vaccini sono altamente efficaci”. Tuttavia, registrano il Covid come causa di morte nei pazienti vaccinati, ma potrebbero farlo diversamente per il paziente A (due dosi) rispetto al paziente B (tre dosi). La morte per Covid del paziente B, che è “aggiornato” sullo stato vaccinale, ha maggiori probabilità di essere erroneamente registrata come non-Covid rispetto alla morte per Covid del paziente A che non lo è. Per analogia, pensiamo al paziente A come “non vaccinato” e al paziente B come vaccinato. Quale morte causata dal Covid è più probabile che venga persa? Quest'ultimo.

Il fenomeno è chiamato bias di errata classificazione differenziale e non ho dubbi che funzionasse universalmente per vari motivi: la mentalità dei medici, i protocolli di test PCR e così via. Tuttavia, è difficile quantificare ed eliminare la distorsione. Quando al fenomeno dei vaccinati sani si aggiunge l’errata classificazione differenziale, il pregiudizio aumenta. Per illustrare il punto, ipoteticamente, ho utilizzato i dati sparsi della contea di Milwaukee, nel Wisconsin.

Supponiamo che il 5% dei 491 decessi non Covid tra i 60 e i 79 anni fossero in realtà decessi Covid, che sono stati classificati erroneamente (perché i medici erano convinti che i vaccini fossero altamente efficaci e per altri motivi). Tuttavia, c’era una classificazione errata differenziale come spiegato sopra: 6 La percentuale di 239 decessi non Covid nei destinatari di tre dosi vaccinati (“aggiornati”) erano morti per Covid, mentre solo il 4% di 252 decessi non Covid nei destinatari di due dosi (“non vaccinati”) erano morti per Covid.

Il calcolo è mostrato nella tabella seguente. Dopo aver corretto sia il bias differenziale di errata classificazione sia il bias del vaccinato sano, otteniamo solo il 28% di efficacia della terza dose.

Gli autori di quello studio hanno riconosciuto che gli effetti stimati sarebbero distorti se “il grado di sottostima differisse sistematicamente tra le persone vaccinate e quelle non vaccinate”, ma “non hanno motivo di aspettarsi che la condizione (ii) sia valida”.

Come ho scritto sopra, non condivido la loro convinzione. Ci sono molte ragioni per aspettarsi una classificazione errata differenziale, e quelli di noi che hanno seguito le pratiche di test PCR in Israele, ad esempio, lo hanno fatto ampia evidenza.

Credo che un giorno i dati osservativi sull’efficacia dei vaccini anti-Covid verranno insegnati nei corsi di epidemiologia come ottimi esempi del bias del vaccinato sano, del bias di errata classificazione, altri pregiudizie altre distorsioni.

Per riassumere:

La vera efficacia del primo booster fu di breve durata, seppure significativa. La protezione di picco era compresa tra mediocre e zero ed è impossibile restringere tale intervallo. Pertanto, tutti quegli studi osservazionali sull’efficacia del booster erano inutili.

Fare una nuova vaccinazione contro il Covid ogni inverno non ha alcuna base empirica. L’onere di dimostrare l’efficacia contro la morte ricade interamente sui funzionari della sanità pubblica e qualsiasi cosa che non sia uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo è inaccettabile. E questo vale anche per il vaccino antinfluenzale.

Ripubblicato dall'autore Conto medio