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Come un vaccino altamente efficace si trasforma in un vaccino mediocre o peggio

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A parte la frode rilevata, non c'è critica più forte nei confronti di uno studio che confutare il risultato chiave utilizzando i dati dello studio. Questa opportunità non si presenta spesso.

Presento un esempio lampante, relativo a uno studio da Israele. Cercando di essere metodico, il mio articolo è piuttosto lungo, ma le implicazioni alla fine sono radicali e ampie.

Goldin et al. ha stimato l'efficacia del vaccino Pfizer su diversi esiti correlati a Covid, inclusa la morte, nei residenti delle strutture di assistenza a lungo termine in Israele (età media di 83 anni). La grande coorte (oltre 43,000) era fortemente sbilanciata verso i residenti vaccinati (90%). Solo circa 4,000 residenti non sono stati vaccinati.

Utilizzando un metodo statistico chiamato analisi di sopravvivenza, gli autori hanno riportato due valori di efficacia del vaccino (VE) aggiustati per età contro la morte correlata a Covid:

Saltando dieci giorni dopo la prima dose, la VE era del 72%.

Saltando circa sette giorni dopo la seconda dose, VE era dell'85%.

Goldin et al. ha anche analizzato la morte per tutte le cause come endpoint, che molti ricercatori hanno omesso. La cosa più importante è che due delle loro cifre (sotto) mostrano il numero cumulativo di decessi per Covid e tutti i decessi in diversi punti temporali, da cui possiamo calcolare il numero cumulativo di non Covid deceduti. Questi ultimi dati sono stati costantemente nascosti negli studi sull'efficacia del vaccino.

Inoltre, disponiamo di dati sulla mortalità a partire da una "data indice", la data in cui è stata iniettata la prima dose. Possiamo analizzare i dati nel modo in cui avrebbero dovuto essere analizzati. Nessun salto.

Fonte: Goldin et al.

Per qualche ragione, i punti temporali della morte per Covid non corrispondono esattamente ai punti temporali di tutti i decessi, ma non sono troppo distanti (figure sopra). Pertanto, il numero di decessi Covid nei punti temporali per morte per tutte le cause (30 giorni, 60 giorni, ecc.) può essere ragionevolmente stimato per interpolazione. Quindi, sottraendo il numero di decessi Covid da tutti i decessi si ottiene un dato cruciale: il numero di decessi non Covid.

Le mie tabelle occupate di seguito mostrano il numero cumulativo di decessi (Covid, non Covid) nei residenti vaccinati e nei residenti non vaccinati entro la fine del follow-up (5 mesi) e entro tre punti temporali intermedi. Usando una semplice analisi, formalmente chiamata "incidenza cumulativa", ho calcolato il rischio dei due tipi di morte nei residenti vaccinati (blu) e non vaccinati (rossi).

La tabella in alto mostra che il rischio di morte per Covid era costantemente più alto nei non vaccinati che nei vaccinati, ma il risultato sorprendente è rivelato nella tabella in basso: era così anche per la morte non Covid! Il tasso di mortalità per cause non Covid in 4,114 residenti non vaccinati di case di cura in Israele era da 3 a 7 volte il tasso di mortalità nelle loro controparti vaccinate, a seconda del tempo di follow-up. O viceversa: il tasso di mortalità per cause non Covid è stato sostanziale inferiore nei residenti delle case di cura che sono stati vaccinati contro il Covid. Quel risultato sorprendente si vede presto, entro un mese dalla prima dose.

Il vaccino Pfizer protegge dalla morte per cause non Covid?

Non abbiamo ancora sentito qualcuno fare il reclamo.

Se no, qual è la spiegazione?

È semplice e per niente sorprendente. La decisione di chi non vaccinare non è stato casuale. Deve essere stato basato su ragionevoli considerazioni mediche, in particolare sull'aspettativa di vita. Ad esempio, qual è il merito di vaccinare un novantenne che soffre di demenza avanzata e cancro metastatico?

Quei 4,114 residenti non vaccinati erano più malati all'inizio. La loro aspettativa di vita era più breve, indipendentemente dalla possibile infezione da SARS-CoV-2, ed è per questo che la loro mortalità non Covid era parecchie volte più alta.

In altre parole, l'appartenenza al gruppo non vaccinato era un indicatore generale di cattiva salute. O viceversa: l'appartenenza al gruppo vaccinato era un indicatore di salute migliore. Questo è in media, ovviamente.

Il fenomeno che osserviamo qui è chiamato il pregiudizio del "vaccinato sano"., ed è ben documentato nella letteratura di ricerca, risalente ai vaccini antinfluenzali. Il pregiudizio è molto forte nei residenti anziani fragili delle case di cura, ma si vede in tutte le fasce di età della popolazione generale.

L'implicazione del fenomeno del "vaccinato sano" - quando si stima l'efficacia del vaccino - è chiamata bias confondente. Un confronto ingenuo della mortalità per Covid nelle persone vaccinate e non vaccinate, anche se aggiustato per età, è gravemente fuorviante perché questi ultimi hanno un rischio di morte più elevato iniziare con. Almeno una parte della loro più alta mortalità da Covid, se non tutta, non ha nulla a che fare con la mancata vaccinazione. Sono semplicemente persone più malate.

Anche Goldin et al. sono consapevoli del pregiudizio, a cui dedicano una frase alla fine dell'articolo:

"Il gruppo non vaccinato potrebbe aver sofferto di più comorbidità, rendendolo più suscettibile all'infezione e alla morte da SARS-CoV-2, facendo così sembrare l'efficacia del vaccino più alta di quanto non sia in realtà.” [mio corsivo]

Alcuni ricercatori pensano che il bias operi nella direzione opposta (chiamato bias di confusione per indicazione), per cui è più probabile che la persona malata venga vaccinata perché è a rischio. Indipendentemente da ciò, l'effetto netto del bias del vaccinato sano e del bias del confondimento per indicazione, se quest'ultimo esiste, è mostrato nella tabella in basso (sopra): coloro che sono stati vaccinati avevano una mortalità non Covid sostanzialmente inferiore. Devono essere stati più sani, in media, non viceversa.

La tabella seguente mostra il rapporto di rischio e VE rispetto alla morte per Covid, come calcolato dai dati nella precedente tabella in alto. VE è di circa l'80 percento se calcolato in vari punti temporali e il mio calcolo semplificato per l'intero follow-up (82 percento) è simile al risultato principale di Goldin et al. (85 per cento). Ricordiamo che tutte queste stime sono versioni distorte (prevenute) della verità a causa del sano pregiudizio del vaccinato (e presumendo ingenuamente che non vi siano ulteriori fonti di pregiudizio).

Soprattutto, i dati sul rischio di morte non Covid consentono una correzione rudimentale di queste stime, che è sicuramente meglio di nessuna correzione. Il metodo è meglio spiegato da un semplice esempio.

Supponiamo che il file apparente il rischio di morte per Covid è doppio nei non vaccinati rispetto ai vaccinati, il che significa un rapporto di rischio parziale di 0.5 a favore dei vaccinati e VE parziale del 50%. Supponiamo di scoprire che il rischio di morte per cause non Covid is anche due volte più in alto nei non vaccinati. Cosa implica?

La vaccinazione non ha fatto alcuna differenza. Non ha avuto alcun effetto sulla morte per Covid. Un duplice rischio di morte per Covid è il rischio di morte previsto, "di base", nei non vaccinati perché sono generalmente più malati. Vaccinati o no, avrebbero avuto un duplice rischio di morte per Covid rispetto alle loro controparti vaccinate, proprio come il loro duplice rischio di morte per cause non Covid. Il rapporto di rischio distorto di 0.5 (VE=50 percento) dovrebbe essere corretto a 1 (VE=0 percento).

Per ottenere un rapporto di rischio di 1, da un rapporto di rischio distorto di 0.5, dobbiamo moltiplicare 0.5 per 2, che può essere chiamato fattore di bias. Il fattore di bias coglie il sottostante più alto rischio di morte in coloro che non sono stati vaccinati. Può essere stimato dal rapporto di rischio di mortalità non Covid, confrontando i non vaccinati con le loro controparti vaccinate.

Nel mio semplice esempio, il metodo di correzione ha annullato il presunto effetto di un vaccino. Come vedremo in seguito, il risultato potrebbe essere qualsiasi cosa, da VE attenuato a VE negativo, dove un vaccino apparentemente benefico è in realtà dannoso.

La tabella seguente mostra il fattore di bias nello studio di Goldin et al. per tempo di follow-up, insieme al rapporto di rischio corretto e al VE corretto. Ad esempio, durante l'intero follow-up, i residenti non vaccinati delle case di cura in Israele avevano una probabilità 3.5 volte maggiore di morire per cause non Covid rispetto ai residenti vaccinati (fattore di bias di 3.5). Moltiplicando il rapporto di rischio distorto di 0.18 per 3.5 è stato modificato il rapporto di rischio a 0.63 e ridotto VE dall'82% al 37%.

Quasi tutti i decessi per Covid si sono accumulati entro il terzo mese (888 su 899). In effetti, il VE distorto era essenzialmente lo stesso (81%). Poiché il fattore di bias era più alto (4.1), il VE corretto è ora del 22%.

Se VE era del 22% o del 37%, questo è un vaccino mediocre. E sono in arrivo risultati peggiori.

Le stime distorte di VE sono aumentate minimamente nel tempo (dal 78 all'82 percento). Il fattore bias, tuttavia, è diminuito da 7.3 nel primo mese di follow-up a 3.5 durante l'intero follow-up, il che non è troppo difficile da spiegare. Data l'aspettativa di vita più breve della coorte non vaccinata, i membri più vulnerabili di quella coorte sono morti prima. Le persone rimanenti hanno gradualmente costituito una coorte di sopravvissuti in qualche modo "più sana", riducendo così il divario di mortalità non Covid tra non vaccinati e vaccinati.

Alla fine del primo mese il fattore di bias era 7.3 e alla fine del secondo mese era 5.2, mentre il rapporto di rischio bias era simile. Di conseguenza, osserviamo un effetto dannoso del vaccino Pfizer nel primo mese e un effetto complessivamente nullo entro la fine del secondo mese. Sono rispettivamente negativi e zero VE contro la morte per Covid.

Quando l'inferenza dipende fortemente dalla quantità di dati - nessuna efficacia entro il secondo mese contro un'efficacia dal 22% al 37% con un follow-up più lungo - abbiamo una regola empirica: l'inferenza è più forte dove abbiamo maggior parte dei dati, non dopo aver aggiunto qualche altra osservazione. Circa il 95% di tutti i decessi per Covid si è verificato nei primi due mesi (prima riga nella tabella sopra).

Il metodo di correzione non è perfetto e il risultato dipende dal valore del fattore di bias (una stima di per sé). Tuttavia, è compatibile con un aumento del rischio di morte per Covid durante un primo periodo di pericolo post-vaccinazione altri dati. In effetti, i notiziari in Israele hanno riportato focolai di infezione da Covid nelle case di cura poco dopo l'inizio della campagna di vaccinazione.

Di seguito sono riportati due paragrafi tradotti da a notizie, datato 14 gennaio 2021, a circa tre settimane dall'inizio della campagna:

"Ancora una volta, un fallimento nelle case di riposo: in contemporanea alla distribuzione della seconda dose di vaccini anti-COVID-19, la pandemia sta colpendo duramente gli istituti dove vivono gli anziani. Nelle ultime due settimane sono stati registrati focolai in non meno di 160 istituti geriatrici e sono stati rilevati 1,098 nuovi casi confermati tra i residenti di istituti autorizzati dal solo Ministero della Salute.

Parallelamente all'impennata dei ricoveri nelle RSA e nei centri di residenza assistita, nelle ultime due settimane “Senior Shield” [task force per la gestione del Covid nelle RSA] ha interrotto la pubblicazione del rapporto quotidiano sui dati di morbilità Covid negli istituti geriatrici sul sito del Ministero della Salute. "

Perché hanno smesso di segnalare? Hanno visto anche un'impennata della morte per Covid dei residenti vaccinati delle case di cura durante il primo mese della campagna?

Se il vaccino Pfizer avesse un'efficacia negativa dipendente dal tempo, nessuna efficacia o un'efficacia mediocre, l'eccellente efficacia contro la morte per Covid, come riportato da Goldin et al., era falsa. Supponendo che questa conclusione non sia contestata, quali sono le implicazioni?

Alcuni lettori potrebbero pensare che la confutazione di uno studio non significhi molto. Goldin et al. sono sbagliate, ma ci sono altri studi che supportano la narrazione di un "vaccino altamente efficace" nella popolazione vulnerabile. Non abbiamo dimostrato che anche i risultati di quegli studi fossero falsi.

Non è così che funziona l'inferenza deduttiva. Se la VE contro la morte per Covid si è dimostrata tutt'altro che "altamente efficace" in uno studio sugli anziani fragili, noi deve dedurre che anche tutti gli altri studi che hanno riportato VE simili o migliori sono falsi, anch'essi distorti dal bias del vaccinato sano. Altrimenti, dobbiamo fare un'ipotesi non plausibile: nonostante i gravi pregiudizi, il gioco del caso ha miracolosamente generato il vero VE nello studio di Goldin et al.

Cosa dovrebbe succedere dopo?

Innanzitutto, l'articolo di Goldin et al. dovrebbe essere ritirato.

In secondo luogo, la vaccinazione degli anziani fragili con vaccini Covid aggiornati dovrebbe essere interrotta.

In terzo luogo, le agenzie di sanità pubblica dovrebbero avviare una richiesta di applicazione (RFA) per studi randomizzati controllati con placebo sui vaccini Covid nelle case di cura, con Covid e mortalità per tutte le cause come endpoint.

Tali prove sono scientificamente giustificate perché i residenti delle case di cura, la popolazione più vulnerabile, sono stati esclusi dalle prove originali (in cui la morte non era un punto finale). Inoltre, gli studi randomizzati in questa popolazione unica diventano eticamente obbligatori quando la VE corretta contro la morte per Covid dai dati osservazionali varia da mediocre a negativo, e ci sono decessi correlati al vaccino.

Naturalmente, tutto quanto sopra è rilevante e applicabile in un altro universo.



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Autore

  • Eyal Shahar

    Il dottor Eyal Shahar è professore emerito di salute pubblica in epidemiologia e biostatistica. La sua ricerca si concentra su epidemiologia e metodologia. Negli ultimi anni, il Dr. Shahar ha anche dato un contributo significativo alla metodologia di ricerca, specialmente nel dominio dei diagrammi causali e dei pregiudizi.

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