Gli standard in declino delle approvazioni dei farmaci della FDA

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha l'obbligo legale di proteggere il pubblico e garantire che i benefici dei medicinali superano i danni prima di essere commercializzati per le persone.

Ma l'agenzia è in aumento fiducia sul denaro dell'industria farmaceutica ha visto diminuire significativamente gli standard probatori della FDA per l'approvazione dei farmaci.

La necessità di velocità

Dall'emanazione del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) del 1992, le operazioni della FDA sono mantenute a galla in gran parte dalle tasse del settore che hanno è aumentato oltre 30 volte da circa $ 29 milioni nel 1993 a $ 884 milioni nel 2016.

Le tasse del settore avevano lo scopo di accelerare le approvazioni dei farmaci, e lo hanno fatto. Nel 1988, solo il 4% dei nuovi farmaci introdotti nel mercato globale lo erano approvato prima dalla FDA, ma è salita al 66% nel 1998 dopo che la sua struttura di finanziamento è cambiata.

Ora, ci sono quattro percorsi all'interno della FDA che sono progettati per accelerare le approvazioni dei farmaci: Designazione Fast Track, Revisione prioritaria, Approvazione accelerata e Terapia rivoluzionaria.

Di conseguenza, la maggior parte (68%) di tutti i nuovi farmaci è approvata dalla FDA attraverso questi percorsi accelerati.

Sebbene abbia migliorato la disponibilità di farmaci trasformativi per i pazienti che beneficiano dell'accesso anticipato, gli standard probatori più bassi per approvazioni più rapide hanno indubbiamente portato a danni.

A studio concentrandosi sulla sicurezza dei farmaci ha rilevato che in seguito all'introduzione delle tasse PDUFA (1993-2004) c'è stato un drammatico aumento dei ritiri di farmaci a causa di problemi di sicurezza negli Stati Uniti, rispetto al periodo precedente al finanziamento PDUFA (1971-1992).

I ricercatori hanno accusato i cambiamenti nella "cultura normativa" della FDA che aveva adottato "interpretazioni più permissive" dei segnali di sicurezza. In parole povere, gli standard della FDA per l'approvazione di determinati farmaci sono diventati meno severi.

Di conseguenza, le approvazioni più rapide hanno risultato nei nuovi farmaci che hanno maggiori probabilità di essere ritirati per motivi di sicurezza, più probabilmente porteranno un successivo avviso di scatola nera e maggiori probabilità di avere uno o più dosaggi volontariamente interrotto dal produttore.

Prove – Abbassare l'asticella

Per l'approvazione accelerata dei farmaci, la FDA accetta l'uso di esiti surrogati (come un test di laboratorio) come sostituto dei risultati clinici.

Ad esempio, la FDA ha recentemente autorizzato l'uso di vaccini mRNA nei bambini sulla base dei livelli di anticorpi neutralizzanti (un risultato surrogato), piuttosto che su benefici clinici significativi come la prevenzione di covid gravi o il ricovero in ospedale.

Sempre l'anno scorso, la FDA ha approvato un farmaco per l'Alzheimer (aducanumab) basato su livelli di proteina β-amiloide più bassi (di nuovo, un esito surrogato) piuttosto che su qualsiasi miglioramento clinico per i pazienti. Un membro consultivo della FDA che si è dimesso per la controversia disse è stata la "peggiore decisione di approvazione di un farmaco nella storia recente degli Stati Uniti".

Questo standard di prova inferiore sta diventando sempre più comune. Un . in JAMA ha rilevato che il 44% dei farmaci approvati tra il 2005 e il 2012 era supportato da risultati surrogati (inferiori), ma che è salito al 60% tra il 2015 e il 2017.

È un enorme vantaggio per l'industria farmaceutica perché le approvazioni dei farmaci possono essere basate su un numero inferiore di studi clinici, più piccoli e meno rigorosi.

- Prove cruciali

Tradizionalmente, la FDA ha necessario almeno due "prove fondamentali" per l'approvazione del farmaco, che sono tipicamente studi clinici di fase III con circa 30,000 soggetti destinati a confermare la sicurezza e l'efficacia del farmaco.

Ma un recente studio ha rilevato che il numero di approvazioni di farmaci supportate da due o più studi cardine è sceso dall'81% nel 1995-1997 al 53% nel 2015-2017.

Altri importanti aspetti progettuali delle sperimentazioni cardine, come il "doppio cieco", sono scesi dall'80% nel 1995-1997 al 68% nel 2015-2017 e la "randomizzazione" è scesa dal 94% all'82% in quel periodo.

Allo stesso modo, un altro studio ha rilevato che delle 49 nuove terapie approvate nel 2020, più della metà (57%) si basava su un unico studio cardine, il 24% non aveva una componente di randomizzazione e quasi il 40% non era in doppio cieco.

- Studi post-autorizzativi

A seguito di un'approvazione accelerata, la FDA consente farmaci sul mercato prima che l'efficacia sia stata dimostrata.

Una condizione dell'approvazione accelerata è che i produttori debbano accettare di condurre studi "post-autorizzazione" (o prove di conferma di fase IV) per confermare i benefici previsti del farmaco. Se si scopre che non ci sono benefici, l'approvazione del farmaco può essere annullata.

Purtroppo però, molti confermativo le prove non vengono mai eseguite o richiedono anni per essere completate e alcune non riescono a confermare che il farmaco sia benefico.

In risposta, la FDA raramente impone sanzioni alle aziende per il mancato rispetto delle regole, i farmaci vengono raramente ritirati e quando le sanzioni vengono applicati, sono minimi.

Un'agenzia assediata

La FDA pensa che il suo problema principale sia la "messaggistica pubblica", quindi l'agenzia lo è riferito alla ricerca di un esperto di salute pubblica esperto di media per articolare meglio i suoi messaggi in futuro. Ma i problemi della FDA sono più profondi.

Un recente ufficio di responsabilità del governo rapporto ha rivelato che il personale della FDA (e altre agenzie sanitarie federali) non ha segnalato possibili interferenze politiche nel loro lavoro a causa del timore di ritorsioni e dell'incertezza su come segnalare tali incidenti.

Nel corso della pandemia, i dipendenti "hanno ritenuto che la potenziale interferenza politica che hanno osservato portasse all'alterazione o alla soppressione dei risultati scientifici ... [e] potrebbe aver provocato l'alterazione politicamente motivata delle linee guida sulla salute pubblica o il ritardo nella pubblicazione di covid-19- risultati scientifici correlati”.

L'interferenza politica ha aggravato un'interferenza già problematica da parte dell'industria farmaceutica. I cambiamenti politici adottati dopo le tasse PDUFA del 1992, hanno lentamente corrotto l'autorità di regolamentazione dei farmaci e molti sono preoccupati che le sue decisioni sull'approvazione dei farmaci abbiano dato la priorità agli interessi aziendali rispetto alla salute pubblica.

Esperti indipendenti ora affermano che il declino degli standard probatori, la riduzione dei tempi di approvazione e il crescente coinvolgimento dell'industria nel processo decisionale della FDA hanno portato a sfiducia, non solo nell'agenzia, ma nella sicurezza e nell'efficacia dei farmaci, in generale.

Apparso originariamente su quello dell'autore substack