The Lancet Regional Health – Europa
Caro editore,
Nordström et al. hanno studiato l’efficacia relativa della quarta dose di vaccino Covid contro la morte per tutte le cause, rispetto a tre dosi, negli anziani residenti in Svezia. Una delle due coorti comprendeva 24,524 residenti in case di cura. Gli autori hanno stimato un’efficacia del vaccino pari a circa il 40% negli anziani fragili (un rapporto di circa 0.6).
Come mostrerò qui, il vero effetto era da qualche parte tra un rapporto di 1.2 e 2.4, vale a dire un’efficacia negativa. La quarta dose è stata nella migliore delle ipotesi inutile e forse dannosa per questa popolazione vulnerabile.
Il disegno dello studio era semplice. I destinatari di tre dosi sono stati abbinati a destinatari di quattro dosi in base a diverse variabili e la coorte abbinata è stata seguita per la morte per qualsiasi causa. Gli autori hanno saltato la prima settimana dopo la vaccinazione e hanno stimato l’effetto in due intervalli. Il miglior risultato (efficacia relativa del 39%) è stato ottenuto da un periodo di follow-up di 7-60 giorni, in cui si sono verificati tre quarti dei decessi.
Gli autori erano consapevoli della minaccia principale alla validità dei loro risultati: il confondimento residuo dovuto a caratteristiche sanitarie non misurate. Loro scrivono:
“Inoltre, sebbene i destinatari della terza dose avessero caratteristiche di base simili a quelli dei destinatari della quarta dose, alcuni destinatari della terza dose probabilmente non hanno ricevuto la quarta dose a causa del deterioramento della salute che non è stato rilevato dalle caratteristiche di base. Se così fosse, ciò aumenterebbe il rischio di morte e comporterebbe un VE stimato più elevato”.
Quello è il Pregiudizio del “vaccinato sano”., documentato ripetutamente in vari set di dati provenienti da diversi paesi. I vaccinati sono, in media, più sani dei non vaccinati e coloro che hanno ricevuto la dose N+1 erano più sani di quelli che hanno ricevuto la dose N. Questo era vero nei dati del Regno Unito per destinatari della terza dose (rispetto ai destinatari di due dosi) e destinatari della quarta dose (rispetto ai destinatari di tre dosi).
Fortunatamente, il pregiudizio può essere rimosso, almeno approssimativamente. Ricercatori di Ungheria ed gli Stati Uniti (E me) hanno proposto in modo indipendente un metodo di correzione simile per la morte per Covid, utilizzando i dati sulle morti non-Covid. Calcoliamo un fattore di bias – il rapporto tra decessi non Covid nel gruppo più malato rispetto al gruppo più sano – che riflette diverse caratteristiche di base. Quindi, moltiplichiamo il rapporto di rischio distorto della morte per Covid per il fattore bias.
La logica è semplice: adeguiamo il rischio di morte per Covid verso l’alto nel gruppo più sano, per creare due gruppi che abbiano un rischio di mortalità di base comparabile. La restante differenza di mortalità, in qualunque direzione, dovrebbe stimare l’effetto del vaccino. La correzione ci porta oltre l’aggiustamento incompleto mediante abbinamento o regressione multivariabile perché tiene conto di variabili rilevanti non misurate.
Non ci sono dati sulla morte per Covid e sulla morte per non Covid nello studio di NordstrÖm et al., ma la stessa correzione può essere applicata alla mortalità per tutte le cause, endpoint dello studio, come spiegato di seguito.
Il fatto che coloro che hanno ricevuto quattro dosi fossero più sani è evidente nei grafici della mortalità cumulativa, che si separano proprio all’inizio del follow-up (Figura sotto). Questa è una chiara indicazione di un diverso rischio di mortalità al basale perché non ci aspettiamo alcun beneficio dalla quarta dose entro una settimana dall'iniezione. Pertanto, il tasso di mortalità entro la fine della prima settimana dovrebbe stimare il fattore di bias, che può essere utilizzato per correggere i rapporti di tasso, derivati dal follow-up successivo, troncato a sinistra.
Non avendo dati sulla percentuale o sul numero di decessi prima del settimo giorno (circa 150?), ho stimato visivamente che il rapporto fosse di circa 4 (figura ingrandita a sinistra).
A destra della tabella 3 degli autori (sotto), ho calcolato il rapporto di tasso corretto per la morte per tutte le cause durante 7-60 giorni di follow-up, assumendo un fattore di bias di 4 (stima visiva), 3 e 2 ( più conservatore). L'effetto corretto va da 2.4 a 1.2 rispetto alla quarta dose, un effetto dannoso.
Lo stesso forte pregiudizio era evidente in uno studio sui residenti delle case di cura in Israele durante la prima campagna di vaccinazione. Dopo la correzione, il rapporto di rischio stimato (due dosi rispetto ai non vaccinati) era 1.6 a 30 giorni di follow-up e nullo a 60 giorni di follow-up. Come sapete, non esistono studi randomizzati con un endpoint di mortalità. Gli studi osservazionali soggetti a pregiudizi sono tutto ciò che abbiamo.
Le autorità sanitarie pubbliche in Svezia e altrove raccomandano un altro richiamo per i residenti vulnerabili delle case di cura nel prossimo autunno. Sono sicuro che siamo d'accordo sul fatto che nessuno vuole raccomandare un'iniezione che nella migliore delle ipotesi è inutile e forse dannosa.
Avrei potuto inviarti questa lettera, come faccio di solito, e pubblicarla qui, se rifiutata. Tuttavia, avevo provato a inviare lettere tre volte prima e questa volta ho deciso di invertire l'ordine. Per inciso, mio secondo la lettera respinta è stata presentata al Lancetta, e il punto che ho sottolineato in merito ai pregiudizi confondenti residui è stato recentemente esposto (da altri) in una lettera al redattore del New England Journal of Medicine.
Spero che cercherete la risposta degli autori, pubblicherete questa lettera nel vostro diario e prenderete in considerazione la possibilità di ritirare l'articolo Nordström et al.
Cordiali saluti,
Eyal Shahar, MD, MPH
Professore Emerito di Sanità Pubblica
https://www.u.arizona.edu/~shahar/
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