Contrariamente alle spiegazioni più diffuse, la biostatistica non è semplicemente l'applicazione tecnica della statistica ai dati biomedici. Si tratta piuttosto di un uso oculato della statistica che tenga conto delle conoscenze biomediche pregresse. Altrimenti, perché non chiamare, ad esempio, la statistica dei dati demografici "demostatistica" e la statistica dei dati economici "econostatistica"?
In questo articolo, metto in relazione le conoscenze di base sul meccanismo di protezione contro un virus respiratorio con le stime sull'efficacia del vaccino. Mostro come tali conoscenze (biologia) possano individuare stime (statistiche) incoerenti. Nell'epilogo, suggerisco una linea d'azione scientificamente giustificata (e politicamente sicura) da parte della FDA.
Meccanismi di protezione
La protezione contro un virus respiratorio può avvenire a livello dell'epitelio delle vie respiratorie superiori, sede iniziale dell'infezione, oppure nel sangue, quando la prima linea di difesa fallisce. La prima è chiamata immunità mucosale e si articola in due forme: immunità innata ("generale") e immunità adattativa (contro antigeni specifici). Quest'ultima è principalmente attribuita agli anticorpi IgA secretori neutralizzanti presenti nel fluido che riveste l'epitelio nasale. Possiamo immaginare questi anticorpi come soldati in prima linea.
Leggendo articoli sui vaccini a mRNA, si riscontrano prospettive singolari e contraddittorie sul loro meccanismo di protezione. Da un lato, alcuni autori ipotizzano una qualche forma di immunità mucosale in seguito all'iniezione intramuscolare, il che appare come una disperata ricerca di meccanismi d'azione. Dall'altro lato, gli stessi autori sottolineano la necessità di vaccini mucosali (spray nasali) per prevenire l'infezione. Quindi, i vaccini a mRNA iniettabili offrono immunità mucosale oppure no?
Probabilmente no. Il percorso che collega la risposta immunitaria sistemica indotta dal vaccino alla reazione immunologica nelle cellule epiteliali respiratorie è, nella migliore delle ipotesi, incerto e debole. Di certo non rappresenta la principale modalità di protezione contro il Covid (o l'influenza). Tenete a mente questo paragrafo quando confronteremo le successive stime sull'efficacia del vaccino contro l'infezione (immunità mucosale) rispetto ai sintomi in caso di infezione (immunità sistemica).
L'immunità naturale, acquisita tramite infezioni precedenti, funziona in modo diverso dai vaccini iniettabili. La prima linea di difesa – l'immunità mucosale – è pronta a combattere l'agente patogeno dopo un precedente contatto con lo stesso agente patogeno o con uno simile. La protezione dall'infezione, piuttosto che dai sintomi in caso di infezione, è il meccanismo dominante. Anche questo sembra avere un senso, da un punto di vista teleologico.
Due equazioni utili
Il parametro chiave negli studi sull'efficacia dei vaccini è stato spesso l'infezione sintomatica. Ciò che viene stimato, tuttavia, è l'effetto sulla presenza di sintomi. attraverso infezione (vaccino → infezione → sintomi). E quell'effetto, se misurato da un rapporto di rischio (RR), può essere scomposto in due componenti del percorso causale: l'effetto del contrarre l'infezione (immunità mucosale) moltiplicato per l'effetto della comparsa di sintomi in caso di infezione (immunità sistemica).
Allo stesso modo, l'effetto su asintomatica l'infezione può essere scomposta in due componenti: l'effetto sull'essere infettati moltiplicato per l'effetto su Non avendo sintomi in caso di infezione.
In post precedenti, ho sviluppato due equazioni che ci permettono di calcolare il rapporto di rischio di avere sintomi, se infetti, dal rapporto di "rischio" (probabilità) di rimanere asintomatici. Entrambe le equazioni si basano sulla proporzione di infezioni nei destinatari del placebo che sono asintomatiche. Chiamo questa proporzione "p" con un pedice 0.
Se il vaccino non previene l'infezione, vale a dire RR (infezione)=1, si può dimostrare che otteniamo l'equazione 1.
Se il vaccino previene l'infezione, vale a dire RR (infezione) < 1, otteniamo l'equazione 2. Oltre a p, utilizziamo il rapporto RR (infezione asintomatica)/RR (infezione sintomatica), che chiamo “k”.
Queste semplici equazioni ci permettono di verificare i risultati degli studi sull'efficacia dei vaccini ogni volta che abbiamo dati sull'effetto su asintomatica infezione. Possiamo scomporre l'effetto su sintomatico suddividere l'infezione nelle sue due componenti — immunità mucosale e immunità sistemica — e confrontare le stime con le conoscenze biologiche di base.
Uno studio sull'immunità naturale (Covid)
Inizierò esaminando i risultati di uno studio sull'effetto di una precedente infezione da Covid, non della vaccinazione.
La tabella seguente mostra i dati del cartaIn questo caso, i dati grezzi consentono il calcolo diretto di tutti i rapporti di rischio di interesse. Due cifre chiave vengono evidenziate. Circa il 40% delle infezioni nella popolazione senza immunità naturale (nessuna infezione pregressa) era asintomatico.
decomposizione RR (infezione sintomatica), scopriamo che il componente principale è la protezione contro l'infezione (RR=0.18, VE=82%). La protezione contro i sintomi in caso di infezione è vicina allo zero (RR=0.85, VE=15%).
La tabella seguente mostra i risultati basati sull'equazione 2; sono identici come previsto (ovvero, confermano l'equazione).
Questi risultati sono in linea con le nostre conoscenze sull'immunità naturale contro i virus respiratori, che è in gran parte costituita da immunità mucosale.
La prima dose nella sperimentazione Pfizer (fino alla seconda)
I dati sono stati tratti da un precedente articolo sul famoso studio clinico della Pfizer sul vaccino a mRNA contro il Covid. Da notare che la frequenza delle infezioni asintomatiche nel gruppo placebo era del 40%, identica alla frequenza riscontrata nella popolazione priva di immunità naturale (vedi sopra).
La prima riga mostra risultati incoerenti. Sulla base delle conoscenze pregresse, è improbabile che un'iniezione intramuscolare di un vaccino a mRNA contro il Covid agisca esclusivamente attraverso la riduzione del rischio di infezione (immunità mucosale).
E sappiamo perché questi risultati sono sbagliati. Le stime di input — 0.6 e 0.5 — sono entrambe errate.
La prima affermazione è errata perché l'esame del sangue per rilevare gli anticorpi anti-N non individua molte più infezioni post-vaccinazione rispetto alle infezioni post-placebo. La seconda è errata perché sottostima i casi sintomatici nel gruppo vaccinato. Puoi trovare spiegazioni dettagliate nei post precedenti, insieme alla giustificazione dei fattori di correzione.
A seguito della correzione (sopra), osserviamo un risultato che corrisponde alle conoscenze biologiche di base: nessuna protezione contro l'infezione. L'effetto sui sintomi in caso di infezione è 0.66 (VE=34%), e questo è un limite superiore perché il fattore di correzione (x1.3) è conservativo.
Quindi, o la prima dose non ha fatto quasi nulla, oppure ha fornito miracolosamente protezione pressoché perfetta dopo 12 giorni come ho dimostrato prima. Quale era?
La seconda dose nello studio Pfizer (fino a un mese dopo)
In questo intervallo, la frequenza delle infezioni asintomatiche nel gruppo placebo è stata di circa il 50%. Le stime del rapporto di rischio (0.5 e 0.08) provengono da Pfizer (approssimazione).
La prima riga mostra di nuovo risultati incoerenti: un forte effetto contro l'infezione (immunità mucosale), di entità identica all'effetto sui sintomi in caso di infezione. Persino le menti più prevenute non difenderebbero questa coppia di numeri.
Applicando gli stessi fattori di correzione di prima, le stime divergono, ma osserviamo ancora un'efficacia di circa il 30% contro l'infezione e dell'85% contro la comparsa di sintomi in caso di infezione. (Utilizzando p = 0.4, i valori corretti sono rispettivamente il 44% e l'82%.)
Dovremmo fidarci del rapporto di rischio di infezione dopo la seconda dose (0.68) quando la stima dopo la prima dose era nulla (0.99)? Una seconda dose ha forse attivato un'immunità mucosale che la prima dose non era riuscita a indurre? Ma la biologia non funziona così.
Supponendo che un'iniezione intramuscolare non abbia alcun effetto sull'infezione, otteniamo un'efficacia del 25% (RR=0.75) contro i sintomi se infetti (riga inferiore). L'analisi di sensibilità, in base a tale ipotesi, è stata presentata in un post precedente.
Un vaccino antinfluenzale
Ogni anno il rapporto del CDC stime dell'efficacia del vaccino antinfluenzale somministrato nella scorsa stagione influenzale. Queste stime derivano dal modello di test negativo, che riflette l'effetto sull'infezione sintomatica. Nella maggior parte degli anni, l'efficacia del vaccino non supera il 50%, vale a dire, RR(infezione sintomatica) > 0.5. L'effetto sull'infezione influenzale asintomatica non può essere stimato dal disegno di studio con test negativo.
Una recente carta hanno riportato dati raramente disponibili da uno studio di coorte: l'effetto del vaccino antinfluenzale nel 2022-2023 sia sull'infezione sintomatica (VE=38%, RR=0.62) e infezione asintomatica (VE=13%, RR=0.87). I risultati si basavano su rapporti di tasso, ma presumo che i rapporti di rischio (probabilità) fossero simili.
Gli autori hanno riportato la frequenza delle infezioni asintomatiche nell'intera coorte (25%) e non abbiamo il valore di p. Tuttavia, se il vaccino previene i sintomi quando infettato, la proporzione di infezioni asintomatiche nei non vaccinati deve essere inferiore rispetto all'intera coorte. Due possibili valori di p danno risultati pressoché identici (Tabella, parte superiore).
Otteniamo stime incoerenti. Un'iniezione intramuscolare ha ridotto il rischio di influenza sintomatica solo riducendo il rischio di infezione (immunità mucosale). Rifiutando questa premessa implausibile, si è trattato di un vaccino inutile (Tabella, parte inferiore).
Epilogo
È ora che la FDA implementi una revisione importante nell'approvazione del vaccino contro il Covid e del vaccino contro l'influenza. Non è sufficiente dimostrare l'efficacia contro l'infezione sintomatica attraverso il test negativo o l'aumento dei titoli anticorpali. Devono vedere stime dell'efficacia contro asintomatica infezione per distinguere i risultati coerenti da quelli incoerenti. Come mostrato qui, questi ultimi sono stati comuni.
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