Un'ode alla memoria nel giorno del danno prescritto

Questo articolo è in onore di Giornata del danno prescritto (nota anche come Giornata di sensibilizzazione sui danni prescritti) osservata ogni anno il Luglio 29 Per onorare le persone danneggiate o scomparse a causa di farmaci psichiatrici e medicinali prescritti.

"La coscienza pulita è il segno inequivocabile di una cattiva memoria."

—Mark Twain

E se ti dicessi che la guerra del Vietnam non è mai avvenuta? 

Mi dareste del pazzo, direste che ho torto e che sono terribilmente ignorante in materia di storia. 

Chi nega la guerra del Vietnam è insensibile all'evidente impatto che quella terribile guerra ha avuto sulla vita di milioni di persone e sul ruolo dell'America nel mondo.  

E se ti dicessi che il Vioxx non è mai esistito? 

Alla quale probabilmente rispondereste: "Cos'è il Vioxx?"

L'interrogatorio è iniziato in modo abbastanza innocente. Mi trovavo a chiacchierare con alcuni vecchi commilitoni della Marina, ragazzi con cui avevo prestato servizio 30 anni prima nella Marina canadese. Ci eravamo incontrati a una piccola reunion in un pub. Parlavamo del nostro lavoro, dei nostri figli e così via. Uno di loro mi ha chiesto cosa facessi e ho deciso di rispondere alla sua domanda con un'altra domanda: 

"Avete mai sentito parlare del Vioxx?"

Ho ricevuto solo sguardi vuoti, senza eccezioni. Sei uomini, e nessuno di loro aveva mai sentito parlare di questa droga. 

Questi miei amici sono, senza eccezione, persone molto colte, con un'ampia rete di contatti e in gran parte di successo nelle loro vite professionali. Molti di noi hanno lasciato la Marina decenni fa e siamo diventati uomini d'affari di successo, professori universitari, imprenditori. Uno dei miei ex commilitoni della Marina è un giudice. Tutti noi abbiamo almeno una laurea magistrale e alcuni di noi hanno un dottorato di ricerca. Abbiamo anche tutti la stessa età – 61 anni – e abbiamo vissuto vite piuttosto piene e ricche. 

Per me il Vioxx è stato un evento epocale. Come lo sbarco sulla Luna. Qualcosa che mi è rimasto impresso nella memoria e che ha influenzato profondamente il mio modo di pensare alla fiducia nelle istituzioni, alla sicurezza dei farmaci e al controllo egemonico sulla salute esercitato da grandi aziende, in gran parte non responsabili. Soprattutto, mi ha fatto riflettere su come i farmaci possano danneggiare e uccidere anche per qualcosa di innocuo come un ginocchio artritico. 

Quegli sguardi vuoti mi hanno spiazzato. Com'è possibile che tutti abbiano sentito parlare del Vietnam, ma nessuno, almeno tra i miei amici istruiti e di mezza età, abbia mai sentito parlare del Vioxx? Sapete cosa hanno in comune il Vioxx e il Vietnam?, ho chiesto.  

Sessantamila americani morti. 

È in questo che i due eventi si assomigliano. 

Il Vioxx (rofecoxib) era un antidolorifico di grande successo prodotto dalla Merck, prescritto a oltre 20 milioni di americani, ritirato dal mercato nel 2004 dopo che alcune evidenze avevano dimostrato che raddoppiava il rischio di infarti e ictus. Negli Stati Uniti causò 140,000 eventi cardiovascolari in eccesso e fino a 55,000 decessi in eccesso (spesso arrotondati a circa 60,000 se si considerano anche le complicazioni correlate). 

Si trattò del più grande ritiro di farmaci dalla mercato nella storia fino ad allora, che portò a risarcimenti miliardari e ad audizioni al Congresso. 

Al contrario, la guerra del Vietnam, per gli Stati Uniti, durò circa 12 anni, e anche lì il bilancio delle vittime fu di circa 60,000 americani. 

Come ho detto una volta durante una conferenza: il Vioxx è molto efficace. Ha ucciso 60,000 americani in poco più di quattro anni. Ai Viet Cong ci è voluto il triplo del tempo per ottenere lo stesso risultato. 

In un mercato farmaceutico affollato, qualsiasi produttore che voglia accaparrarsi una fetta di mercato ha bisogno di una caratteristica di nicchia di cui poter sfruttare i vantaggi. Uno dei problemi del mercato consolidato dei cosiddetti FANS, o farmaci antinfiammatori non steroidei, era che notoriamente irritavano lo stomaco, causando spesso dolori e sanguinamenti. 

Per conquistare questa nicchia di mercato, il Vioxx della Merck (noto come inibitore della COX-2) è stato approvato dalla FDA nel maggio 1999 per il sollievo dal dolore, in particolare nell'artrite. È innegabile che l'approvazione del farmaco sia stata rapida. Ha beneficiato di una procedura accelerata da parte della FDA, una "revisione prioritaria" di sei mesi, grazie al suo presunto vantaggio terapeutico nella riduzione degli effetti collaterali gastrointestinali rispetto ai FANS più vecchi come il naprossene. In sostanza, se la Merck fosse riuscita a dimostrare che il suo farmaco era migliore del farmaco di riferimento e più sicuro per lo stomaco, avrebbe ottenuto un enorme successo, dato che il mercato per il sollievo dal dolore da artrite è gigantesco. 

Le sperimentazioni cliniche pre-approvazione hanno coinvolto circa 5,000 pazienti in otto o nove studi, incentrati principalmente sull'efficacia e sulla sicurezza gastrointestinale, con una durata breve (in genere 3-6 mesi) e con l'arruolamento di partecipanti perlopiù a basso rischio. 

In ogni studio, il diavolo si nasconde nei dettagli. Gli studi non hanno utilizzato procedure standardizzate per rilevare o valutare gli eventi cardiovascolari (CV) e, quindi, non sorprende che le sperimentazioni non abbiano mostrato un aumento del rischio CV nel database iniziale sulla sicurezza. Il motivo si riduce a una semplice questione matematica: le sperimentazioni non erano dimensionate né progettate per valutare rigorosamente gli esiti cardiovascolari. Non sono stati inclusi cardiologi nei comitati di sicurezza e quindi le prime preoccupazioni interne di Merck sui potenziali effetti CV sono state rilevate ma non affrontate adeguatamente nella progettazione dello studio. Non si trova ciò che non si cerca. 

Di solito ci si può fidare della FDA quando si tratta di evitare di fare la cosa giusta, e con il Vioxx non è stato diverso. La procedura di revisione accelerata della FDA si è basata sui benefici gastrointestinali, nonostante gli studi avessero una capacità limitata di valutare rischi più ampi. Inoltre, gli statistici della Merck hanno aggregato i dati di diversi studi in un modo che la FDA ha messo in discussione, ma che alla fine ha accettato. 

Intorno al 2000, noi che ci interessavamo alla sicurezza dei farmaci ci lamentavamo a vicenda del fatto che i funzionari della FDA stessero cedendo alle pressioni dell'industria e accelerando l'approvazione del Vioxx senza richiedere preventivamente dati sulla sicurezza cardiovascolare a lungo termine. Chi, invece, lamentava che il farmaco non fosse stato studiato abbastanza a lungo né in modo sufficientemente approfondito, veniva ignorato. 

Ma ahimè, il farmaco fu approvato negli Stati Uniti il ​​21 maggio 1999 e subito lanciato sul mercato, con una delle più grandi campagne di marketing farmaceutico della storia. Con un budget per gli spot televisivi superiore ai 100 milioni di dollari all'anno, divenne un successo immediato, un farmaco di enorme successo che venne presto utilizzato da oltre 20 milioni di americani.

Poi iniziarono ad arrivare le brutte notizie. 

Le preoccupazioni post-commercializzazione sono emerse rapidamente ma sono state minimizzate. Lo studio VIGOR è stato avviato prima dell'approvazione nel gennaio 1999, ma i risultati non sono stati pubblicati fino al 2000. Tale studio ha confermato alcuni benefici per il tratto gastrointestinale ma ha rivelato un aumento da quattro a cinque volte Attacchi cardiaci ed eventi cardiovascolari gravi rispetto al naprossene. 

Anziché ammettere che forse c'era un problema con il Vioxx, la Merck inventò una spiegazione alternativa, affermando che il naprossene aveva un effetto "protettivo" sul cuore. Era come dire: "Il nostro farmaco non è poi così male, ma il placebo è davvero, davvero efficace".

I dati sui danni causati dal Vioxx sono stati infine pubblicati nel New England Journal of MedicineTuttavia, quell'articolo presentava dei problemi. Ometteva tre casi di infarto dai risultati e pubblicava date limite irregolari che facevano apparire il farmaco molto più sicuro di quanto non fosse in realtà. 

Poi arrivarono gli avvertimenti, richiesti dalla FDA nell'ambito della sua "regolamentazione performativa". Nel 2002 aggiunsero un'avvertenza sull'etichetta, ma non adottarono misure più incisive. 

Come si suol dire, l'avidità alla fine si ritorce contro. Fu allora che la Merck perse il controllo, nel tentativo di espandere ulteriormente il mercato del Vioxx. Nel settembre del 2004, lo studio APPROVe sulla prevenzione dei polipi intestinali, basato sul dubbio che il farmaco potesse effettivamente prevenire la formazione di polipi, mise fine al sogno del Vioxx. Lo studio dimostrò un raddoppio del rischio di infarti e ictus dopo 18 mesi, e la Merck ritirò volontariamente il Vioxx dal mercato mondiale.

Il ritardo – oltre quattro anni dai primi segnali – è derivato da molteplici fattori: il controllo esercitato da Merck sull'analisi dei dati e sul monitoraggio della sicurezza (ad esempio, conflitti di interesse nei consigli di amministrazione, studi scritti da terzi, manipolazione dei reumatologi e pressioni sui critici), un marketing aggressivo che minimizzava i rischi e gli elevati interessi finanziari in gioco (Vioxx ha generato miliardi di dollari di vendite). 

L'altra causa principale di questo disastro è stata semplicemente l'inerzia normativa, inclusa un'inadeguata sorveglianza post-commercializzazione e la dipendenza dai dati forniti dalle aziende. Il bilancio delle vittime è stato senza precedenti nell'era moderna. 

Un cambiamento epocale nella sicurezza dei farmaci... oppure no...?

È comprensibile che lo scandalo Vioxx venga percepito come un evento epocale da chi si occupa di sicurezza dei farmaci, come un vero e proprio cambiamento epocale nelle politiche di salute pubblica, nell'etica e nella responsabilità aziendale. 

Come dimostra l'aneddoto della mia riunione di ex commilitoni della Marina, non solo il Vioxx è praticamente scomparso dalla memoria collettiva al di fuori di circoli specializzati, ma persino persone colte, informate e istruite non ne hanno mai sentito parlare. Siamo affetti da amnesia collettiva riguardo al più grande disastro farmaceutico della nostra epoca. 

Come si può spiegare tutto ciò? 

A differenza della guerra del Vietnam (con la leva obbligatoria, le proteste e le immagini iconiche come i bambini nudi che fuggono dagli attacchi al napalm) o dell'11 settembre (una tragedia umana sconvolgente che si è consumata in televisione e sui cellulari di tutti), i danni del Vioxx si sono protratti per anni, per lo più lontano dagli occhi e dalla mente.

Il Vioxx potrebbe aver ucciso molte persone, ma perlopiù in modo silenzioso e graduale. Decessi e infarti si sono verificati nelle case e negli ospedali, probabilmente soprattutto tra le persone anziane, e non in focolai eclatanti. La mancanza di un singolo evento di grande impatto che il pubblico potesse visualizzare o emotivamente percepire ha fatto sì che avesse poche possibilità di imprimersi in modo incisivo nella coscienza collettiva. 

Per 2012, i commentatori lo stavano già notando come la vicenda fosse "sprofondata nella vasta palude degli scandali farmaceutici internazionali semi-dimenticati", mentre crisi più recenti e di maggiore impatto prendevano il sopravvento (come il crollo finanziario del 2008 e le guerre in Iraq e Afghanistan). 

Per i miei amici della Marina, persone colte che probabilmente si informano su geopolitica, economia o tecnologia, il Vioxx probabilmente non ha destato alcuna preoccupazione dopo il 2005, perché non aveva alcun legame con il loro mondo professionale o personale. 

Anche se nel mio mondo il Vioxx aleggiava nell'aria come un cattivo odore per anni, per altri non era certo un argomento di conversazione come un attacco terroristico. Sarebbe potuto essere diverso se avessimo visto un importante film di Hollywood come Erin Brockovich per portarlo all'attenzione del pubblico. Con il passare dei giorni, il Vioxx scompare sempre più nell'oscurità.

I colossi farmaceutici come Merck o Pfizer esercitano un'enorme influenza sulla narrazione. Impiegano alcuni dei più esperti strateghi di pubbliche relazioni e legali al mondo e, grazie all'uso strategico dei budget pubblicitari e di marketing, possono di fatto "far sparire" gli scandali per proteggere la reputazione del proprio marchio. Dopo il caso Vioxx, Merck ha speso milioni per limitare i danni, facendo pressioni contro riforme più severe della FDA e finanziando campagne "educative" che hanno spostato la colpa sui "rischi individuali dei pazienti" anziché sui fallimenti sistemici. 

È probabile che professionisti istruiti come i miei amici si limitino a leggere i titoli dei giornali, senza però approfondire le questioni di politica sanitaria a meno che non li riguardino direttamente; gli scandali farmaceutici vengono spesso ricondotti allo stereotipo dell'"avidità aziendale" e, come eventi unici, perdono di rilevanza. 

Negli ambienti che si occupano di politiche farmaceutiche, il caso Vioxx rimane un punto di riferimento perché ha messo in luce le lacune nella sorveglianza post-commercializzazione e la collusione tra industria e FDA, ma per il grande pubblico è solo un piccolo episodio in un mare di scandali dimenticati.

Oggi, 29 luglio^th Oggi è la Giornata contro i Danni Prescritti. Faremo tutti bene a ricordare la vicenda del Vioxx e come essa possa servire da parabola moderna sull'avidità, le mancanze di controllo e il costo umano. 

Nei nostri armadietti dei medicinali si nascondono molte altre pillole simili al Vioxx, la cui esistenza è dovuta a lacune sistemiche nella regolamentazione dei farmaci che permettono a medicinali pericolosi di inondare il mercato, danneggiare milioni di persone e rimanere in circolazione troppo a lungo prima che le autorità di controllo, con riluttanza, ne intervengano per bloccarne la vendita.