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Ci stiamo avvicinando al quinto anniversario della sperimentazione che ha preparato il terreno per la vaccinazione di miliardi di persone con un prodotto sperimentale: il vaccino Pfizer mRNA Covid (BNT162b2). Non esiste altra prova scientifica carta che ha avuto un impatto su così tante persone nel giro di pochi mesi dalla sua pubblicazione.
È stato uno studio ben progettato? molti aspettiNon lo era. Ma era almeno affidabile per quanto riguarda i risultati principali? È incerto, e non sono il solo nel campo degli scettici. Nel corso degli anni, ho letto varie critiche, che spaziavano da testimonianze di cattiva condotta a inferenze discutibili.
Per chi non conoscesse il modello, ecco l'essenza. Circa 40,000 persone sono state randomizzate a ricevere due dosi del vaccino Pfizer, a 21 giorni di distanza, o due dosi di placebo. Le statistiche descrittive mostrano caratteristiche ben bilanciate nei due bracci dello studio, con circa 20,000 persone in ciascuno. I partecipanti hanno riportato sintomi tra la prima iniezione e la fine del follow-up. Se hanno riportato almeno uno dei 10 sintomi simil-Covid, è stato condotto un test PCR. In caso di positività, il partecipante è stato classificato come caso Covid alla data del primo sintomo segnalato.
Di seguito sono riportati i risultati principali.
Fonte: parte della Figura 3 nel documento
Si noti che otteniamo i risultati corretti solo dal conteggio degli eventi perché il denominatore (tempo a rischio) era quasi identico nei due bracci. Ad esempio, (1–2/21)x100=90.5%.
Il mio contributo sui risultati.
Mi concentrerò innanzitutto su una finestra temporale ristretta, ovvero otto giorni nel periodo di follow-up, subito dopo la seconda dose. Chiamo quel periodo Gli otto giorni dei miracoli Perché quello che è successo in quel momento è stato miracoloso. L'efficacia del vaccino è aumentata drasticamente in un batter d'occhio: dal 50% al 90%. Troppo bello per essere vero?
Se accettiamo che il vaccino Pfizer sia stato altamente efficace nel prevenire l'infezione sintomatica, non abbiamo bisogno di più di una settimana di follow-up dopo la seconda dose. Ha importanza se il rischio viene ridotto del 90% o del 95%? Non proprio. Naturalmente, questo se ci fidiamo di quella stima di efficacia del 90%.
In quegli otto giorni, si sono verificati 19 casi in più nei pazienti trattati con placebo rispetto ai pazienti trattati con il vaccino. Per riportare l'efficacia al 50%, è sufficiente trovare circa 10 casi in più in circa 20,000 pazienti trattati con la seconda dose. Abbiamo qualche ragione plausibile per supporre che siano stati omessi casi nel braccio vaccinale dello studio (sottostima)? Gli otto giorni dei miracoli?
Sicuramente sì.
Attribuire erroneamente i sintomi del Covid agli effetti collaterali
Come tutti sappiamo, gli effetti collaterali sono stati comuni, e molto più frequenti dopo la seconda dose rispetto alla prima. La tabella seguente mostra la frequenza di tre sintomi che sono stati considerati sintomi di Covid nella definizione di caso.
Fonte dei dati: Figura 2 nel documento
Non possiamo sommare le percentuali perché un partecipante potrebbe aver segnalato più sintomi. Tuttavia, con quasi 20,000 persone nel braccio vaccinale, queste percentuali si traducono in migliaia di persone i cui sintomi sono stati attribuiti agli effetti collaterali della seconda dose ("reattogenicità"). Ad esempio, oltre 2,000 vaccinati hanno segnalato febbre dopo la seconda dose.
Il Covid è stato escluso in tutti i casi tramite un test PCR?
No, non lo era.
Questo è quanto troviamo nel protocollo (sezione 8.13).
"Durante i 7 giorni successivi a ciascuna vaccinazione, i potenziali sintomi di COVID-19 che si sovrappongono a eventi specifici (ad esempio febbre, brividi, dolori muscolari nuovi o aumentati, diarrea, vomito) non dovrebbero innescare una potenziale visita per malattia da COVID-19 a meno che, a giudizio del ricercatore, il quadro clinico non sia più indicativo di una possibile malattia da COVID-19 rispetto alla reattogenicità del vaccino..” (il corsivo è mio)
In altre parole, l'esecuzione del test PCR è lasciata alla discrezione del ricercatore, con una linea guida chiara: si presume a priori che non si tratti di Covid. Infatti, delle migliaia di partecipanti che hanno riportato tali sintomi in quei sette giorni, solo poche centinaia sono state sottoposte al test e classificate come "sospette ma non confermate Covid". Tutti gli altri non sono stati testati.
Come facciamo a sapere quanti sono stati testati?
Esiste un documento informativo della FDA (riunione del comitato consultivo sui vaccini e sui prodotti biologici correlati, 10 dicembre 2020), che contiene la seguente frase:
“I casi sospetti [ma non confermati] di COVID-19 verificatisi entro 7 giorni dalla vaccinazione sono stati 409 nel gruppo vaccinato contro 287 nel gruppo placebo.” (il corsivo è mio)
Questi sono i numeri dei test dopo entrambi iniettabili.
È probabile o improbabile che questa pratica abbia trascurato 10 (o 20 o 30) casi di Covid tra le migliaia di casi che si riteneva avessero avuto effetti collaterali piuttosto che Covid durante Gli otto giorni dei miracoli?
Sempre più veloce (Efficacia)
In realtà, non ci sono voluti otto giorni per aumentare l'efficacia dal 50% al 90%. Il miracolo è avvenuto al massimo in cinque giorni.
Innanzitutto, c'è un errore di battitura nella tabella di efficacia, o un piccolo inganno. Si trattava di un periodo di sette giorni, non di otto.
L'ultima riga mostra che il settimo giorno è stato incluso nel calcolo dell'efficacia del 95% (≥7), quindi la riga precedente dovrebbe essere: "Dose 2 a 6 giorni dopo la dose 2." In totale sono sette giorni, compreso il giorno dell'iniezione.
In secondo luogo, un vaccino non è un'aspirina per il mal di testa. Ci vuole tempo per innescare una risposta immunitaria e poi reagire contro chi lo ha provocato. Quanto tempo? Direi che se ho ricevuto la seconda dose lunedì a mezzogiorno (non l'ho fatto), e sono nel bel mezzo del periodo di incubazione, non mi aspetto che l'iniezione interrompa il primo sintomo che mi avrebbe colpito martedì sera. È troppo presto perché il vaccino faccia effetto. Quindi, dovremmo tranquillamente ridurre di almeno due giorni quei sette giorni.
Ci sono quindi cinque giorni per aumentare l'efficacia dal 50% al 90%.
Il vaccino avrebbe potuto prevenire un'infezione in quei cinque giorni, oltre ad annullare il primo sintomo dopo un'infezione? Beh, il periodo di incubazione è di circa cinque giorni, quindi non c'è molto margine per prevenire un'infezione sintomatica prevenendo un'infezione. (In teoria, entrambi i meccanismi avrebbero potuto funzionare nell'intervallo successivo, ≥7 giorni, ma ci è stato detto che l'efficacia era quasi massima entro il sesto giorno. Se il vaccino avesse funzionato, avrebbe annullato i sintomi, non prevenuto le infezioni.)
Dovremmo chiamare quel periodo Giorni di miracoli or Giorni di incertezza?
E ci fu un altro miracolo nel processo…
Sottosegnalazione dei sintomi non Covid nel gruppo vaccinale
Quello che segue è un estratto dal documento informativo della FDA (riunione del comitato consultivo sui vaccini e sui prodotti biologici correlati, 10 dicembre 2020). Ho citato in precedenza una frase di questo paragrafo.
"Tra i 3,410 casi totali di COVID-19 sospetto ma non confermato nella popolazione complessiva dello studio, 1,594 si sono verificati nel gruppo vaccinato contro 1816 nel gruppo placebo. I casi sospetti di COVID-19 verificatisi entro 7 giorni dalla vaccinazione sono stati 409 nel gruppo vaccinato contro 287 nel gruppo placebo. È possibile che lo squilibrio nei casi sospetti di COVID-19 verificatisi nei 7 giorni successivi alla vaccinazione rappresenti la reattogenicità del vaccino con sintomi sovrapponibili a quelli del COVID-19..” (il corsivo è mio)
Questo testo avrebbe dovuto essere incluso nell'articolo pubblicato o nell'appendice supplementare. Invece, è stato sepolto in un documento della FDA di 53 pagine.
La tabella sottostante trascrive i numeri del testo. Ho aggiunto il numero di casi con sintomi non Covid segnalati. al di fuori della finestra di una settimana dopo l'iniezione. Sottrazione semplice.
Nella prima settimana successiva a qualsiasi iniezione, i vaccinati avevano maggiori probabilità di segnalare sintomi non correlati al Covid, perché alcuni effetti collaterali ("reattogenicità") erano simili ai sintomi del Covid (ad esempio, la febbre). Abbiamo già discusso questo argomento.
Ma il risultato inquietante si manifesta al di fuori della finestra di reattogenicità. Nella maggior parte del tempo di follow-up, i destinatari del vaccino avevano meno probabilità di segnalare sintomi non Covid (rapporto di rischio pari a 0.77). Perché? Perché i partecipanti ai due bracci di uno studio ben bilanciato riportano sintomi non Covid, ma simili al Covid, in percentuali diverse? Il vaccino Pfizer protegge da sintomi non causati dal virus ("efficacia del vaccino" del 23%)? Un altro miracolo?
Qualunque sia la spiegazione, nulla può rassicurarci sul fatto che la determinazione dell'endpoint sia stata eseguita in modo uniforme per i due bracci dello studio. E una determinazione differenziale dell'esito è un grosso campanello d'allarme per qualsiasi studio.
Inoltre, se i sintomi non Covid fossero stati sottostimati dai destinatari del vaccino rispetto ai destinatari del placebo, Anche i sintomi del Covid sono stati sottostimati in quel momento. In uno studio in cieco, i partecipanti non hanno modo di indovinare cosa abbia causato i loro sintomi: il virus o qualcos'altro. I destinatari del vaccino non avrebbero potuto "decidere" di sottostimare solo un mal di gola che era non è un Covid. O è stato un altro miracolo?
L'implicazione è ovvia: indipendentemente da qualsiasi effetto del vaccino, il numero di casi è stato sottostimato nei soggetti vaccinati tra 7 giorni dopo la prima e la seconda dose, e 7 o più giorni dopo la seconda dose. Purtroppo, non possiamo dire come i numeri siano suddivisi tra i due periodi. Né possiamo dire se si sia effettivamente trattato di sottostima, sottotest o altro lungo il percorso dei dati.
Gli autori del documento della FDA hanno forse trascurato il calcolo banale di cui sopra? Improbabile. Allora perché hanno spiegato la sovrastima durante la settimana successiva all'iniezione e hanno taciuto sulla sottostima durante la maggior parte del follow-up? La tua ipotesi è valida quanto la mia.
Quanta fede dovremmo ancora avere in quella prova?
È sorprendente che non sia stato osservato alcun miracolo? in Israele, “il laboratorio Pfizer”, poco dopo il processo?
Ripubblicato da Medio
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Il dottor Eyal Shahar è professore emerito di salute pubblica in epidemiologia e biostatistica. La sua ricerca si concentra su epidemiologia e metodologia. Negli ultimi anni, il Dr. Shahar ha anche dato un contributo significativo alla metodologia di ricerca, specialmente nel dominio dei diagrammi causali e dei pregiudizi.
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