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Nel gennaio 2019, il New England Journal of Medicine pubblicato uno studio Fu immediatamente salutato come il verdetto finale sulla vitamina D: non funziona. Lo studio, noto come studio VITAL, era ampio, ben finanziato e condotto da stimati ricercatori di Harvard. La sua conclusione – che l'integrazione di vitamina D non riduceva il rischio di cancro invasivo o di eventi cardiovascolari maggiori – si diffuse rapidamente tra titoli di giornale, libri di testo e linee guida cliniche.
Ma lo studio VITAL non è fallito perché la vitamina D ha fallito. È fallito perché non è mai stato progettato per rispondere alla domanda giusta. Questo articolo esamina l'anatomia di questo fallimento, perché è importante e cosa dobbiamo correggere se vogliamo prendere sul serio la prevenzione nella medicina moderna.
Il processo che non ha funzionato
In apparenza, lo studio VITAL sembrava impeccabile: oltre 25,000 partecipanti, randomizzati e controllati con placebo, hanno assunto 2000 UI di vitamina D3 al giorno per una mediana di 5.3 anni. Gli endpoint primari erano l'incidenza di qualsiasi tumore invasivo e un insieme di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus o morte per cause cardiovascolari).
Ma c'è un problema di fondo: la maggior parte dei partecipanti non era inizialmente carente di vitamina DSolo il 12.7% presentava livelli inferiori a 20 ng/mL, la soglia generalmente associata a un rischio aumentato. Il livello basale medio era di 30.8 ng/mL, già pari o prossimo alla sufficienza. È l'equivalente di testare se l'insulina sia utile per le persone non diabetiche.
A erodere ulteriormente il contrasto dello studio, ai partecipanti al gruppo placebo è stato consentito di assumere fino a 800 UI/giorno di vitamina D da soli. Entro il quinto anno, oltre il 10% del gruppo placebo superava tale limite. L'intervento, di fatto, è diventato un test di confronto tra vitamina D ad alto dosaggio e vitamina D a dosaggio medio, non contro un vero controllo.
Se a ciò si aggiunge la decisione di utilizzare endpoint ampi e raggruppati come “qualsiasi tumore invasivo” o “eventi cardiovascolari maggiori” senza considerare i meccanismi, la latenza o la progressione specifica per stadio, la sperimentazione diventa uno strumento di precisione per non trovare nulla.
Il vero segnale importante che non hanno colto
L'unico barlume di beneficio si è manifestato nella mortalità per cancro. Mentre i tassi di incidenza erano simili tra i gruppi, il braccio trattato con vitamina D ha mostrato un tasso inferiore di decessi per cancro. Questo effetto è emerso solo dopo due anni di follow-up ed è diventato statisticamente significativo una volta esclusi i decessi precoci. Ancora più significativo è stato il fatto che tra i partecipanti la cui causa di morte poteva essere accertata tramite cartelle cliniche (piuttosto che tramite codici di certificato di morte), il beneficio è stato maggiore.
Ciò suggerisce un meccanismo biologicamente plausibile: la vitamina D potrebbe non impedire l'insorgenza del cancro, ma potrebbe rallentarne la progressione o ridurre le metastasi. Questa teoria è in linea con i modelli preclinici che mostrano il ruolo della vitamina D nella differenziazione cellulare, nella modulazione immunitaria e nella soppressione dell'angiogenesi.
Eppure, VITAL ha insabbiato questo segnale. L'articolo ha riconosciuto una significativa violazione dell'ipotesi di rischi proporzionali nella mortalità per cancro, un campanello d'allarme che i modelli tempo-evento erano inappropriati. Invece di correggere con modelli statistici validi per i rischi non proporzionali, gli autori hanno suddiviso i dati post hoc per generare un'analisi e hanno liquidato il risultato come esplorativo. Nel frattempo, hanno menzionato di sfuggita che si sono verificati meno tumori avanzati o metastatici nel gruppo trattato con vitamina D, ma non hanno fornito dati.
Come le scelte progettuali influenzano la comprensione pubblica
L'interpretazione pubblica di VITAL è stata semplice e radicale: la vitamina D non aiuta. Questa percezione ha rimodellato le politiche, i finanziamenti e le linee guida cliniche. In combinazione con politica errata basata su errori riconosciutiÈ pericoloso e rappresenta un rischio per la salute pubblica.
Ma ciò che lo studio ha effettivamente testato era molto più ristretto: la vitamina D ad alte dosi fornisce benefici aggiuntivi a una coorte di americani anziani, per lo più con livelli di vitamina D sufficienti, altamente conformi e già autorizzati ad assumere dosi moderate in modo autonomo? E lo fa entro 5 anni?
Date queste condizioni, il risultato nullo era scontato.
Questo non è un fallimento della scienza. È un fallimento della progettazione degli studi clinici.
Cosa si sarebbe dovuto fare
Uno studio di prevenzione progettato razionalmente dovrebbe iniziare con una popolazione a rischio. Ciò significa reclutare partecipanti con carenza confermata di vitamina D, idealmente inferiore a 20 ng/mL. Richiederebbe un controllo più rigoroso dell'uso di integratori fuori protocollo. Misurerebbe i livelli sierici raggiunti in tutti i partecipanti, non solo in un sottocampione del 6%. E seguirebbe i partecipanti per un decennio o più per simulare la latenza biologica del cancro.
Altrettanto cruciale è il fatto che gli endpoint rispecchino le aspettative meccanicistiche. Anziché raggruppare tutti i tumori o tutti gli eventi cardiovascolari, i ricercatori dovrebbero esaminare l'incidenza sito-specifica, il grado alla diagnosi, la progressione metastatica e la mortalità, in particolare tra i sottogruppi che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio, come i partecipanti di razza nera e quelli con basso BMI.
Non basta condurre studi su larga scala. Devono essere progettati per rispondere alle domande giuste. Il fallimento di VITAL ha meno a che fare con la vitamina D e più con il modo in cui viene condotta la scienza preventiva: endpoint eccessivamente generalizzati, sottogruppi sottodimensionati e scarsa attenzione al realismo biologico.
Abbiamo bisogno di nuovi standard:
- Arruolamento mirato delle popolazioni a rischio
- Monitoraggio del livello del siero
- Chiari contrasti tra intervento e controllo
- Monitoraggio dei biomarcatori in tutto il processo
- Risultati abbinati a ipotesi meccanicistiche
- Rendicontazione trasparente di tutti i risultati specifici per fase e causa
Nessuna di queste affermazioni è controversa. È semplicemente rigorosa.
Non è finita
Diverse meta-analisi di alta qualità e studi di dimensioni minori contraddicono le conclusioni tratte da VITAL.
Diverse meta-analisi di alta qualità e studi randomizzati contraddicono l'ampia interpretazione nulla tratta dallo studio VITAL. Revisione Cochrane 2014 hanno scoperto che l'integrazione di vitamina D, in particolare con colecalciferolo (D3), era associata a una riduzione statisticamente significativa del 13% della mortalità per cancro. Gli autori hanno concluso che la vitamina D probabilmente riduce il rischio di morte per cancro in un periodo di 5-7 anni, sebbene non fossero evidenti effetti sull'incidenza.
Uno studio randomizzato controllato condotto nel Nebraska da Lappe et al., che ha coinvolto donne in postmenopausa che hanno ricevuto 2000 UI/giorno di vitamina D3 e 1500 mg/giorno di calcio, ha mostrato una riduzione non significativa del 30% nell'incidenza del cancro, con effetti più forti emersi nelle analisi secondarie e stratificate. Un precedente 2007 Uno studio condotto dallo stesso gruppo ha riscontrato una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza del cancro con l'integrazione combinata di vitamina D e calcio.
Dati aggregati da 17 coorti, come riportato da McCullough e altri, mostrano una forte associazione inversa tra i livelli circolanti di 25-idrossivitamina D [25(OH)D] e il rischio di cancro del colon-retto. Gli individui nel quintile più alto di 25(OH)D sierica avevano un rischio sostanzialmente inferiore di cancro del colon-retto rispetto a quelli nel quintile più basso, in diverse popolazioni.
Questi risultati convergono sulla possibilità che la vitamina D abbia maggiori probabilità di influenzare la progressione e la letalità del cancro rispetto all'incidenza iniziale, in particolare nelle popolazioni con bassi livelli sierici basali o in tumori come il cancro del colon-retto che mostrano una forte reattività biologica.
Gli studi nulli possono essere utili. Ma se mal progettati, diventano strumenti di inferenza. Lo studio VITALE dovrebbe essere reinterpretato, non ripetuto.
Se la scienza vuole riconquistare la fiducia del pubblico, deve mostrare non solo ciò che ha scoperto, ma anche ciò che non ha mai realmente chiesto.
Referenze
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Integrazione di vitamina D per la prevenzione della mortalità negli adulti. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Effetto dell'integrazione di vitamina D e calcio sull'incidenza del cancro nelle donne anziane: uno studio clinico randomizzato. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. L'integrazione di vitamina D e calcio riduce il rischio di cancro: risultati di uno studio randomizzato. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ e altri. Vitamina D circolante e rischio di cancro del colon-retto: un progetto internazionale di pooling di 17 coorti. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Ripubblicato dall'autore substack
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Il Dott. James Lyons-Weiler è uno scienziato ricercatore e autore prolifico con oltre 55 studi sottoposti a revisione paritaria e tre libri a suo nome: Ebola: una storia in evoluzione, Cure contro profittie Le cause ambientali e genetiche dell'autismoÈ fondatore e CEO dell'Institute for Pure and Applied Knowledge (IPAK).
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