Non possiamo fidarci delle stime del CDC sull'efficacia del vaccino antinfluenzale.

Ogni anno il CDC pubblica una stima dell'efficacia del vaccino antinfluenzale nella stagione influenzale precedente. Recentemente, il direttore del NIH ha criticato il disegno di studio basato sui test negativi, da cui derivano le stime. Aveva ragione. Il presupposto di base di questo disegno è un'arma a doppio taglio: da un lato, limitare il campione alle persone che hanno richiesto assistenza medica potrebbe ridurre la distorsione dovuta al comportamento di ricerca di assistenza sanitaria; dall'altro, tale restrizione potrebbe introdurre un altro tipo di distorsione – la distorsione da collisione – che non è altrettanto nota. La distorsione netta rimane sconosciuta.

Questo, tuttavia, non è l'unico limite degli studi caso-controllo con test negativo sul vaccino antinfluenzale. In questo articolo, metterò in luce i risultati discutibili di un ampio studio sul vaccino antinfluenzale condotto tra il 2022 e il 2023, quando il vaccino era ben abbinato al ceppo dominante. Lo studio si basava sul VISION Vaccine Effectiveness Network , una delle diverse reti che collaborano con il CDC. Di seguito sono riportati i risultati pubblicati.

Fattori confondenti dovuti al rischio di infezione di base

Il rischio di infezione varia sempre durante la stagione influenzale. È stato elevato da ottobre a dicembre 2022 e basso da gennaio a marzo 2023 (Figura).

Dato il rischio di infezione variabile, un confronto valido tra i vaccinati e i non vaccinati richiede una distribuzione simile delle due popolazioni nel tempo. Ciò non si verifica perché la vaccinazione è associata a un periodo di tempo definito (implementazione).

[Gli autori riportano lo stato vaccinale al momento della richiesta di assistenza, ma la maggior parte delle persone si è vaccinata entro la fine di dicembre e la percentuale di persone vaccinate si è stabilizzata a gennaio intorno al 45% degli accessi.]

Come mostrato nella tabella sottostante, la percentuale della popolazione vaccinata da ottobre a dicembre (47%), un periodo ad alto rischio di base, è risultata inferiore alla percentuale corrispondente nella popolazione non vaccinata (61%). Naturalmente, le percentuali complementari da gennaio a marzo, un periodo a basso rischio, si sono invertite: 53% contro 39%.

In termini tecnici, le persone vaccinate hanno accumulato un tempo di esposizione maggiore quando il rischio di base di infezione era basso (53%), mentre le persone non vaccinate hanno accumulato un tempo di esposizione maggiore quando il rischio di base era alto (61%). Inoltre, poiché gli autori hanno escluso gli eventi verificatisi entro due settimane dalla vaccinazione, coloro che sono stati vaccinati nella seconda metà di dicembre 2022 hanno contribuito con eventi solo a gennaio 2023, un periodo a minor rischio. Tornerò su questa decisione analitica nella prossima sezione.

È facile comprendere la distorsione (tabella a sinistra in basso) se consideriamo un esempio estremo in cui nessuno è stato vaccinato nel primo periodo e a tutti è stata iniettata una soluzione salina all'inizio del secondo periodo (tabella a destra). Se confrontiamo il tasso di infezione nei "vaccinati" con quello nei "non vaccinati", l'iniezione di soluzione salina sembrerebbe efficace...

Questo pregiudizio è stato spiegato nel contesto dei vaccini anti-Covid durante la pandemia ed è stato dimostrato in uno studio condotto in Ontario, Canada. Per quanto ne so, non è stato rilevato nel contesto del vaccino antinfluenzale, dove la campagna vaccinale in genere segue l'ondata crescente e si conclude intorno al picco invernale.

In uno studio di coorte, è possibile evitare di confondere il rischio con le tendenze temporali del rischio di base abbinando una persona non vaccinata a una persona vaccinata alla data della vaccinazione (e interrompendo l'osservazione quando la prima viene vaccinata, se lo è).

Distorsione temporale immortale

Come ho accennato in precedenza, gli autori hanno escluso alcuni eventi. Scrivono:

Sono stati esclusi gli eventi verificatisi in pazienti con vaccinazione documentata entro 14 giorni dalla data indice. La data indice è stata definita come la data più precoce tra quella del test influenzale associato, la data della visita al pronto soccorso/unità di cure urgenti o la data di ricovero.

L'esclusione degli eventi precoci nei soggetti vaccinati è una nota fonte di distorsione , che porta a un'associazione inversa con la vaccinazione e aggiunge una componente di distorsione alla stima dell'effetto. Sia il nome — distorsione temporale immortale — sia il meccanismo sono troppo tecnici per essere spiegati in questa sede.

Di recente, ho dimostrato come il bias del tempo immortale abbia operato in uno studio su un vaccino contro il Covid in Qatar. L'eliminazione di questo bias, includendo gli eventi precoci, ha modificato drasticamente le stime di efficacia, talvolta dimezzandole. Se questo bias venisse eliminato nello studio sul vaccino antinfluenzale, le stime di efficacia comprese tra il 30% e il 40% potrebbero scendere al 20% o anche meno.

Quanti eventi precoci sono stati esclusi? Probabilmente molti, ma il numero non è noto. Secondo un diagramma di flusso, quasi 2,000 visite ambulatoriali sono state escluse perché la vaccinazione era avvenuta da 1 a 13 giorni prima della data indice o perché lo stato vaccinale era sconosciuto. Nessuna ripartizione.

Quanta parte dell'efficacia stimata nella rete VISION è dovuta alla combinazione del bias del tempo immortale e del confondimento dovuto alle tendenze temporali nel rischio di base? Non posso fornire una risposta quantitativa, ma certamente rappresenta una parte considerevole, se non la totalità, dell'associazione. In un altro studio, ho dimostrato l'assenza di efficacia del vaccino antinfluenzale in quella stagione rianalizzando i dati di uno studio di coorte che riportava l'efficacia sia contro l'infezione sintomatica che contro l'infezione asintomatica.

Lo studio presenta anche altri risultati discutibili, che verranno discussi nel resto dell'articolo.

Minore efficacia contro l'ospedalizzazione?

La tabella seguente mostra le stime non aggiustate e aggiustate dell'efficacia del vaccino rispetto a una visita ambulatoriale (a sinistra) e a un ricovero ospedaliero (a destra), complessivamente e in vari strati.

Le stime aggiustate per il ricovero ospedaliero (colonna D) erano quasi sempre inferiori alle stime aggiustate per una visita ambulatoriale (colonna B). Questo è insolito. Ci aspetteremmo effetti simili o più marcati con l'aumentare della gravità (da visita ambulatoriale a ricovero ospedaliero) perché ogni passaggio aggiunge un ulteriore moltiplicatore del rapporto di rischio (≤1) da due sequenze di probabilità condizionali. Qual è la spiegazione? Cosa dicono gli autori a riguardo?

Innanzitutto, scrivono di aver "riscontrato un'efficacia del vaccino simile all'interno degli stessi sistemi sanitari, sia in ambito ambulatoriale che ospedaliero".

Simile? Un'efficacia costantemente inferiore, a volte sostanzialmente inferiore, può essere descritta correttamente come "simile"?

In secondo luogo, riconoscono che qualcosa è inaspettato e si sforzano di fornire spiegazioni (poco convincenti).

Il pregiudizio a favore dei vaccini sani

Nella maggior parte delle analisi relative alle visite ambulatoriali e in tutte le analisi relative ai ricoveri ospedalieri, l'efficacia stimata è risultata inferiore dopo l'aggiustamento (colonne A vs. B; colonne C vs. D). La spiegazione risiede nel bias di confondimento. I vaccinati erano più sani dei non vaccinati e, pertanto, almeno in parte l'associazione non aggiustata riflette il migliore stato di salute dei vaccinati, che ha offerto una certa protezione.

Il bias di selezione dei soggetti vaccinati più sani è ben noto (ho dedicato molti post a questo argomento nel contesto dei vaccini contro il Covid ). Purtroppo, non può essere completamente eliminato dai modelli di regressione, per quanto sofisticati siano. Alcuni aspetti dello stato di salute non vengono catturati dalle variabili misurate. Le cosiddette stime corrette rimangono comunque distorte.

Che tipo di modelli?

Gli autori scrivono:

"I modelli sono stati aggiustati per i fattori confondenti predefiniti, tra cui età, sito di studio e periodo di tempo, nonché per qualsiasi covariata con un SMD >0.20. L'età e il periodo di tempo sono stati modellati come variabili spline cubiche naturali. Inoltre, i pesi di propensione inversa alla vaccinazione (IPVW) sono stati stimati tramite alberi di regressione potenziati generalizzati e utilizzati nei modelli di regressione logistica per tenere conto di ulteriori squilibri tra i gruppi vaccinati e non vaccinati."

Gli autori hanno utilizzato modelli insolitamente complessi che includevano covariate classiche (alcune in forma non lineare) più la ponderazione inversa della probabilità di trattamento (IPTW) per tenere conto di un "ulteriore squilibrio". Non è chiaro come sia stato rilevato tale "ulteriore squilibrio" e quali variabili siano state utilizzate per calcolare i pesi. Nessuno sarebbe stato in grado di replicare la loro analisi basandosi su questa descrizione, nemmeno avendo a disposizione il set di dati.

Maggiore efficacia negli anziani?

Di seguito viene riportato un altro insieme di risultati discutibili. Ciò era già stato affermato nell'abstract.

In genere ci si aspetta una minore efficacia negli anziani a causa dell'attenuazione della risposta immunitaria con l'invecchiamento. Infatti, osserviamo un'efficacia del vaccino leggermente inferiore contro le visite ambulatoriali negli anziani (41% contro 45%). Inaspettatamente, tuttavia, l'efficacia contro il ricovero ospedaliero è molto più elevata negli anziani (41% contro 23%). Un risultato attendibile?

A quanto pare, gli autori hanno notato i risultati anomali e sostengono che "l'efficacia del vaccino per fascia d'età non può essere confrontata direttamente, poiché la maggior parte dei giovani adulti ha ricevuto vaccini inattivati ​​a dose standard, mentre la maggior parte degli adulti più anziani ha ricevuto prodotti potenziati, come vaccini inattivati ​​ad alto dosaggio o vaccini adiuvati".

Ebbene, questa spiegazione non chiarisce perché il notevole beneficio dei "prodotti potenziati" sia stato osservato solo per i ricoveri ospedalieri. Infatti, gli autori ammettono: "Nonostante la maggior parte degli anziani vaccinati abbia ricevuto prodotti vaccinali potenziati, l'efficacia del vaccino [per le visite ambulatoriali] è risultata simile a quella dei giovani adulti che hanno ricevuto principalmente vaccini inattivati ​​a dose standard".

In sintesi, questi risultati rimangono inspiegabili. Non sono attendibili.

L'esito dei pazienti ospedalizzati per influenza

Sebbene non sia esplicitamente dichiarato, gli autori presentano una serie di risultati derivanti da uno studio di coorte annidato.

Loro scrivono:

"Come obiettivo secondario, per valutare se le caratteristiche dei pazienti e gli esiti intraospedalieri fossero diversi tra i casi positivi all'influenza vaccinati e non vaccinati, abbiamo confrontato le proporzioni di pazienti con esiti clinici più gravi in ​​base allo stato di vaccinazione antinfluenzale, stratificate per età (18-64, ≥65 anni)..."

In altre parole, hanno confrontato l'esito, compresa la mortalità, dei pazienti ospedalizzati per influenza in base al loro stato vaccinale. Sfortunatamente, non hanno cercato di tenere conto delle caratteristiche di base, quindi le conclusioni sono limitate. Mi concentrerò sulla mortalità tra gli anziani (quasi il 70% di tutti i decessi).

Nella popolazione di pazienti anziani ricoverati per influenza, i vaccinati erano più anziani e più malati dei non vaccinati, ma le differenze erano generalmente minime. La mortalità dei primi era superiore del 50%: rapporto di rischio = 4.0/2.7 = 1.5. Sebbene non sia possibile alcuna correzione formale, possiamo provare alcuni esempi ipotetici.

Supponiamo che la vaccinazione sia stata utile e che il vero effetto si sia attestato tra un rapporto di rischio di 0.5 e 0.75 (efficacia contro la mortalità dal 50% al 25%) nel caso di un ricovero ospedaliero per influenza in una persona anziana. In tal caso, il confondimento avrebbe dovuto modificare un rapporto di rischio di 0.75 (vero) o 0.5 (vero) in 1.5 (distorto), ovvero un raddoppio (1.5/0.75) o un triplo (1.5/0.5) del rapporto. Se ciò fosse vero, si tratterebbe di un confondimento estremo, forse più forte di quanto ci si potrebbe aspettare dalle differenze di età e da alcune caratteristiche di base riscontrate. Il vaccino antinfluenzale ha offerto una qualche protezione a questi pazienti?

È interessante leggere la descrizione di questi dati fornita dagli autori. Essi scrivono:

"Le caratteristiche demografiche di base e le condizioni mediche preesistenti erano simili tra i gruppi vaccinati e non vaccinati in questa fascia d'età... La percentuale di soggetti che hanno manifestato esiti clinici gravi in ​​ospedale, tra cui ricovero in terapia intensiva, ventilazione meccanica invasiva o decesso, è risultata simile tra i gruppi vaccinati."

Non rivendicano nemmeno alcun beneficio nascosto. Presuppongono l'assenza di fattori confondenti significativi, ma considerano la diversa mortalità (4.0% contro 2.7%) come "simile". Se seguissimo il loro ragionamento, potremmo chiederci se la vaccinazione abbia aumentato il rischio di morte in questi pazienti.

Epilogo

Ho scelto di esaminare attentamente un singolo studio piuttosto che criticare la metodologia generica, perché tale studio presentava una serie di problemi, alcuni dei quali riscontrabili anche in altri studi sul vaccino antinfluenzale condotti dai CDC.

Poiché gli studi randomizzati non verranno mai condotti, è necessario ricercare altri modelli di studio. In precedenti articoli ho menzionato due possibilità: 1) Uno studio di coorte con due esiti: infezione sintomatica e infezione asintomatica; 2) Un disegno di regressione con discontinuità . Finora, nessuno dei due ha mostrato effetti promettenti del vaccino antinfluenzale annuale.

Ripubblicato da Medium