La revisione fallimentare da parte della FDA del vaccino antinfluenzale a mRNA di Moderna

Quando la FDA ha autorizzato la scorsa settimana il nuovo vaccino antinfluenzale a mRNA di Moderna, la copertura mediatica tradizionale si è concentrata quasi esclusivamente sull'efficacia.

Lo studio clinico cardine ha riportato che il vaccino era "il 26.6% più efficace" rispetto a un vaccino antinfluenzale convenzionale nel prevenire le malattie simil-influenzali definite dal protocollo.

Ciò che ha ricevuto molta meno attenzione è stato un problema ben più grave nei dati dello studio pubblicati sul New England Journal of Medicine, gran parte del quale relegato in un'appendice a pagamento.

Un'analisi di tale appendice, unitamente al documento informativo della FDA , rivela chiare irregolarità normative.

Un segnale di sicurezza statisticamente significativo emerso dallo studio clinico cardine è stato sistematicamente minimizzato fino a scomparire dalla versione ufficiale dei fatti.

Il segnale di sicurezza

Lo studio cardine di Fase 3 (P304) di Moderna ha arruolato circa 40,000 adulti di età pari o superiore a 50 anni, randomizzati in rapporto 1:1 al vaccino mRNA-1010 dell'azienda o a un vaccino antinfluenzale trivalente tradizionale.

Questo studio ha valutato una versione "ottimizzata" del vaccino di Moderna, dopo che le versioni precedenti avevano prodotto risultati di efficacia deludenti.

Anche con questa formulazione aggiornata, il dato principale relativo all'"efficacia relativa del 26.6%" era fuorviante . In termini assoluti, il vaccino ha ridotto il rischio di malattia solo dello 0.8%.

Tuttavia, i dati più preoccupanti riguardavano gli eventi avversi gravi (SAE).

I dati relativi ai sei mesi mostrano che 449 partecipanti nel gruppo trattato con mRNA hanno manifestato almeno un evento avverso grave (SAE), rispetto a 389 nel gruppo trattato con terapia convenzionale, ovvero 60 persone in più.

Pertanto, sebbene lo studio clinico principale abbia dimostrato che nel gruppo trattato con mRNA si sono verificati 4 ricoveri ospedalieri in meno per influenza, altre 60 persone hanno manifestato un evento avverso grave.

Gli eventi avversi gravi (SAE) non sono eventi lievi: di solito sono abbastanza gravi da richiedere il ricovero ospedaliero, mettere a rischio la vita, causare disabilità significative o provocare il decesso.

Lo squilibrio degli eventi avversi gravi (SAE) nello studio clinico cardine di Moderna è risultato statisticamente significativo , il che significa che era improbabile che si trattasse di una coincidenza casuale.

Tuttavia, nei documenti informativi presentati al comitato consultivo della FDA, il VRBPAC, l'agenzia ha definito gli eventi avversi gravi (SAE) come "equilibrati".

Come ha fatto dunque la FDA a far sparire lo squilibrio SAE?

Far sparire gli eventi avversi gravi

In breve, la FDA ha utilizzato dati aggregati che hanno oscurato il segnale di pericolo.

Nello specifico, l'agenzia si è basata sul "Riepilogo integrato sulla sicurezza" di Moderna, che combinava i dati di quattro studi di fase III separati ( P301 , P302 , P303 e P304 ), con quasi 72,000 partecipanti.

Una volta che lo studio cardine P304 è stato combinato con gli altri studi, il tasso di eventi avversi gravi (SAE) è diventato del 3.1% nel gruppo mRNA rispetto al 2.9% nel gruppo di confronto, consentendo alla FDA di affermare che i tassi erano "bilanciati".

L'aggregazione dei dati provenienti da diverse sperimentazioni cliniche è una pratica comune quando le autorità di regolamentazione sono alla ricerca di eventi rari. Tuttavia, le quattro sperimentazioni su cui Moderna ha aggregato i dati erano molto diverse tra loro sotto molti aspetti.

Hanno testato diverse formulazioni di vaccini a mRNA contro diversi vaccini antinfluenzali (a dose standard e ad alto dosaggio, quadrivalenti e trivalenti) in diverse fasce d'età e paesi, con un periodo di follow-up che andava dai sei mesi a un anno.

Quando questi studi eterogenei sono stati combinati in un'unica analisi, il segnale di sicurezza emerso nel grande studio cardine è risultato attenuato.

La FDA ha accettato questo approccio, pur essendo a conoscenza del problema.

In un'appendice al proprio documento informativo, la FDA ha riconosciuto che le differenze tra gli studi avrebbero potuto produrre variazioni in termini di sicurezza "non pienamente rilevabili dalle analisi aggregate", ma ha comunque proceduto.

La tabella 6 della revisione della FDA chiarisce ulteriormente il cambiamento (vedi sotto).

Nei primi 28 giorni successivi alla vaccinazione, quando gli eventi avversi gravi erano ancora bilanciati tra i gruppi, l'agenzia ha riportato i risultati di sicurezza del solo studio cardine P304 (riquadro viola).

Ma con l'accumularsi di un numero sempre maggiore di eventi avversi gravi nei mesi successivi, è emerso uno squilibrio statisticamente significativo.

Invece di riportare i risultati a lungo termine dello studio P304 nello stesso modo, la FDA è passata all'analisi aggregata di Moderna (riquadro rosso), dove il segnale era sufficientemente attenuato da permettere all'agenzia di continuare a descrivere i tassi come "equilibrati".

L'analisi aggregata ha inoltre celato un preoccupante andamento della mortalità per tutte le cause.

Nello studio clinico cardine P304 , si sono verificati 40 decessi nel gruppo trattato con mRNA rispetto a 34 nel gruppo di confronto.

Nello studio precedente P303 , i decessi sono risultati costantemente più elevati in tutti e tre i sottostudi sull'mRNA:

• Sottostudio 1 (mRNA vs Trivalente standard): 5 decessi nel gruppo trattato con mRNA-1010 contro 1 decesso nel gruppo di confronto (5 contro 1).
• Sottostudio 2 (mRNA vs trivalente ad alto dosaggio): 3 decessi nel gruppo trattato con mRNA-1010 contro 2 decessi nel gruppo di confronto (3 contro 2).
• Sottostudio 3 (mRNA vs Quadrivalente standard): 3 decessi nel gruppo trattato con mRNA-1010 contro 1 decesso nel gruppo di confronto (3 contro 1).

In particolare, nel Sottostudio 1, gli stessi ricercatori di Moderna hanno attribuito uno dei cinque decessi nel gruppo trattato con il vaccino a mRNA al vaccino stesso, ovvero allo stesso prodotto che ora ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio.

Nel complesso, questi dati sollevano serie preoccupazioni circa un possibile eccesso di mortalità nei gruppi trattati con mRNA, un fenomeno che la FDA ha omesso di evidenziare.

Una regola per l'efficacia, un'altra per la sicurezza.

Il modo in cui la FDA ha valutato l'efficacia rivela un divario ancora più eclatante.

Per valutare l'efficacia, l'agenzia si è basata esclusivamente sullo studio P304, l'ampio studio clinico cardine che ha testato la formulazione esatta presentata per l'autorizzazione all'immissione in commercio.

Le precedenti sperimentazioni del vaccino di Moderna avevano prodotto risultati di efficacia meno convincenti e, in almeno un caso, addirittura negativi . Se la FDA avesse aggregato i dati di quelle sperimentazioni per calcolare l'efficacia, la cifra del "26.6% di efficacia" sarebbe stata quasi certamente sostanzialmente inferiore.

Ma, come già accennato, quando lo studio clinico cruciale ha prodotto un risultato sfavorevole in termini di sicurezza, la FDA ha fatto l'opposto: ha aggregato i dati.

Un approccio ha massimizzato l'efficacia. L'altro ha attenuato i rischi per la sicurezza.

Chi protegge il pubblico?

In apparenza, la FDA afferma che il vaccino antinfluenzale a mRNA di Moderna è "sicuro ed efficace".

Approfondendo l'analisi, lo studio clinico principale mostra un eccesso statisticamente significativo di partecipanti che hanno manifestato eventi avversi gravi.

Scavando ancora più a fondo, si scopre l'inganno statistico utilizzato da Moderna – e accettato dalla FDA – per far sparire il segnale di eventi avversi gravi.

Questo ci riporta a una questione fondamentale che ho sollevato nel corso degli anni, durante i quali ho scritto di fallimenti normativi.

Quando la FDA accetta il protocollo di sperimentazione del produttore, adotta le sue analisi dei dati e avalla metodi statistici che attenuano un segnale di sicurezza, chi sta realmente proteggendo il pubblico dai danni?

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