Il vaccino antinfluenzale previene la morte?

THE LANCT Salute regionale - Europa

Caro editore,

La mia lettera riguarda un argomento di fondamentale importanza: l'effetto del vaccino antinfluenzale sulla mortalità correlata all'influenza. Questo è l'obiettivo finale di interesse per la ricerca sull'efficacia dei vaccini (VE), eppure non viene preso in considerazione nella maggior parte degli studi che utilizzano il disegno sperimentale con gruppo di controllo negativo.

Faksova et al. (gennaio 2026) hanno pubblicato sulla vostra rivista i risultati di un ampio studio di coorte sul vaccino antinfluenzale condotto nel periodo 2024-2025 su residenti anziani (età ≥ 65 anni) di tre paesi nordici. L'efficacia stimata del vaccino contro la mortalità correlata all'influenza è risultata pari al 63%, corrispondente a un rapporto di rischio (RR) di 0.37. Quanto è robusto questo risultato? Cosa emerge dall'analisi di sensibilità?

Gli autori si sono avvalsi di un disegno di studio con abbinamento per evitare il bias di confondimento, una minaccia importante nella ricerca osservazionale. I membri non vaccinati della coorte sono stati abbinati ai vaccinati (abbinamento uno a uno) in base a diverse variabili, tra cui le principali comorbilità.

La Svezia non è stata inclusa nell'analisi della mortalità (numero ridotto di casi) e i grafici sulla mortalità sono stati visualizzati per paese (Danimarca, Finlandia). Esaminerò i dati provenienti dalla Danimarca, una coorte abbinata di oltre un milione di persone.

I grafici della mortalità cumulativa in base allo stato vaccinale sono stati visualizzati a 14 giorni dalla data indice corrispondente. Per una persona vaccinata, la data indice era la data della vaccinazione; per la sua controparte non vaccinata, la data corrispondente era semplicemente una data casuale sul calendario. Tornerò su questo punto più avanti, quando parleremo del loro stato di salute.

Sulla base di un totale di 180 decessi correlati all'influenza, il rapporto di rischio in Danimarca è stato di 0.37 (efficacia del 63%). I denominatori, ovvero gli anni-persona, erano simili, quindi un semplice rapporto del numero di decessi fornisce quasi lo stesso risultato (48/132 = 0.36).

Gli autori erano consapevoli dell'effetto del vaccinato sano , un tipo di bias di confondimento, e hanno esaminato diversi esiti per i quali non ci si aspetta alcun effetto della vaccinazione. Questi sono chiamati "esiti di controllo negativo". La mortalità per tutte le cause era uno di questi esiti, poiché la mortalità per influenza rappresentava una frazione minima della mortalità per tutte le cause (<2%), e non ci si aspetta un effetto del vaccino antinfluenzale sulla mortalità per altre cause. I risultati relativi a questo endpoint – grafici e stime – erano nascosti in una lunga appendice supplementare e sono stati riassunti in una frase nel manoscritto principale in una sottosezione intitolata " esiti di controllo negativo".

Evidentemente, l'abbinamento non è riuscito a eliminare il bias dei vaccinati sani. I grafici di mortalità divergono e l'analisi quantitativa ha prodotto un "rapporto di rischio" di 0.54 (pseudo-efficacia del 46%). Anche in questo caso, poiché i denominatori erano simili, un semplice rapporto del numero di decessi fornisce quasi lo stesso risultato sia che si divida il numero di decessi per tutte le cause (3,871/7,329 = 0.53) sia che si sottragga il piccolo numero di decessi correlati all'influenza (3,823/7,197 = 0.53). Abbiamo prove che, nonostante l'abbinamento, i vaccinati erano più sani dei non vaccinati, quindi il rapporto di rischio stimato di decesso correlato all'influenza (0.37) è fortemente distorto. Nella discussione, gli autori cercano di minimizzare le implicazioni.

Il grado di confondimento per la mortalità correlata all'influenza è molto chiaro – è elevato – e correggere la sovrastima dell'efficacia del vaccino (VE) non è semplice. Gli autori "mettono in guardia contro l'uso di queste stime di VE basate su esiti di controllo negativi per la calibrazione diretta dei risultati di VE dell'influenza". Io metterei in guardia contro l'uso dell'espressione "calibrazione diretta" per "eliminazione del bias". Metterei inoltre in guardia contro la presentazione di una stima fortemente distorta della mortalità correlata all'influenza senza alcun tentativo di avvicinarsi alla verità.

Secondo un metodo di correzione, dividiamo i due rapporti di rischio distorti, RR (morte per influenza)/RR (morte per cause diverse dall'influenza) = 0.37/0.54 = 0.69, che equivale a moltiplicare il primo (0.37) per l'inverso del secondo (1/0.54 = 1.85). L'origine del metodo e le sue basi sono spiegate altrove . (I valori E, che sono stati mostrati nella Tabella S12, sono correlati all'argomento. Tuttavia, gli autori non hanno riconosciuto che il valore E per la mortalità per tutte le cause non è una "distorsione implicita" ma una distorsione effettiva e minima dei soggetti vaccinati sani, poiché l' RR causale è circa 1.)

C'è dell'altro. L'entità del pregiudizio è stata sottovalutata.

Gli autori hanno limitato l'analisi ai decessi avvenuti due settimane dopo la data indice, poiché non si aspettavano alcun beneficio dalla vaccinazione contro le complicanze legate all'influenza in tale intervallo. Tuttavia, l'approccio parallelo per i decessi per tutte le cause (essenzialmente non influenzali) ha portato a una sottostima dell'effetto "soggetti vaccinati sani". Le persone vaccinate avevano una minore probabilità di morire per varie cause entro due settimane dalla data indice ("più sane"), mentre molti di coloro che erano "abbastanza malati" da essere a rischio di morte per varie cause in tale periodo non erano vaccinati. Mancano inoltre i decessi precoci non influenzali tra i non vaccinati (abbinati in base a una data di calendario). Infine, poiché gli autori affermano di aver emulato uno studio randomizzato, saltare due settimane dopo l'inizio del trattamento è inaccettabile.

Un'ipotetica estensione dei grafici fino alla data indice mostra una divergenza maggiore, il che significa un bias di confondimento residuo più forte dopo l'abbinamento (Figura).

Ipotizzando una pendenza costante, possiamo stimare il numero di decessi precoci omessi tra i non vaccinati (circa 1,200 decessi non dovuti all'influenza) e stimare il corretto "rapporto di rischio" di mortalità per tutte le cause. È inferiore. L'esclusione delle prime due settimane ha ridotto artificialmente la reale entità del bias di selezione dei soggetti vaccinati sani.

Utilizzando il metodo di correzione per i decessi correlati all'influenza, otteniamo

RR (morte per influenza) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

Il moltiplicatore, 2.2, è chiamato fattore di distorsione o fattore di correzione della distorsione. È stato stimato in numerosi paesi – per i vaccini contro il Covid – e si è costantemente riscontrato che si attesta tra 2 e 3. La Danimarca non fa eccezione.

La mia analisi di sensitività è riassunta nella tabella sottostante.

Un intervallo di confidenza approssimativo del 95% intorno a RR = 0.81 è [0.55, 1.1], e il corrispondente intervallo intorno a VE = 19% è [45%, -10%]. Questo è ben lontano da un'efficacia del 63%, ed è possibile un'efficacia prossima allo zero.

Non sono mai stati condotti studi randomizzati con un endpoint di mortalità per il vaccino antinfluenzale e i metodi convenzionali di deconfondimento non eliminano il bias del soggetto vaccinato sano, come è avvenuto in questo caso. Un approccio alternativo per eliminare tale bias è chiamato regressione di discontinuità . È relativamente nuovo e non ampiamente conosciuto.

In breve, il modello di regressione con discontinuità si basa su un cambiamento improvviso, legato a una politica specifica, nel tasso di vaccinazione della popolazione, ad esempio all'età di 65 anni. Viene confrontato il tasso di mortalità delle persone intorno a quell'età (ad esempio, 65-70 anni contro 60-65 anni). Poiché le persone di età appena superiore a 65 anni vengono confrontate con quelle di età appena inferiore a 65 anni, i due gruppi sono sostanzialmente simili, fatta eccezione per il tasso di vaccinazione. Se la vaccinazione è efficace, ci si aspetta di osservare una deviazione dal tipico andamento della mortalità in quella fascia d'età (60-70 anni), il che significa una discontinuità della retta di regressione all'età di 65 anni. L'efficacia del vaccino può essere calcolata anche a partire dai dati.

Finora, solo due studi sul vaccino antinfluenzale hanno utilizzato questo disegno sperimentale: uno nel Regno Unito (con un limite di età di 65 anni) e un altro in Cina (con un limite di età di 70 anni). Nessuno dei due ha riscontrato prove di un effetto del vaccino antinfluenzale sulla mortalità o sui ricoveri ospedalieri, nonostante un aumento sostanziale del tasso di vaccinazione intorno all'età limite: circa 20 punti percentuali nel Regno Unito e 30 punti percentuali in Cina.

Un risultato chiave dello studio condotto nel Regno Unito è illustrato di seguito. Un netto aumento del tasso di vaccinazione all'età di 65 anni (figura a sinistra) non è stato associato ad alcuna discontinuità nei tassi di mortalità (figura a destra).

Poiché uno studio randomizzato non verrà mai condotto, abbiamo bisogno di ulteriori studi di questo tipo per stabilire se il vaccino antinfluenzale abbia un qualche effetto sulla mortalità correlata all'influenza negli anziani. E, in caso affermativo, quanto sia forte (o debole). Di certo, nello studio di Faksova et al. l'efficacia era ben lontana dal 60%.

In un altro articolo , pubblicato all'incirca nello stesso periodo, Faksova et al. discutono i loro studi in tre paesi nordici. Scrivono:

«È possibile applicare diversi modelli analitici supplementari. Tra questi, l'aggiustamento per il rapporto di incidenza di eventi precedenti (PERR), l'analisi di regressione con discontinuità (RDA) e le analisi degli esiti con gruppo di controllo negativo. Tali approcci consentono di contestualizzare i risultati e possono migliorare la robustezza delle conclusioni.»

Non potrei essere più d'accordo. L'origine del metodo di correzione che ho utilizzato qui può essere ricondotta alla correzione PERR , e non vedo l'ora di vedere i loro risultati dall'analisi di regressione con discontinuità.

Ho mancato la scadenza per l'invio della corrispondenza relativa a un articolo pubblicato (entro 8 settimane dalla pubblicazione online) e dubito di essere stato in grado di fornire il contenuto scientifico in 400 parole, come richiesto dalla rivista. Tra l'altro, entrambi i vincoli si applicano a una rivista cartacea, non a una rivista scientifica nell'era digitale.

Pertanto, pubblico qui la mia lettera. Se fosse stata pubblicata sulla vostra rivista, gli autori avrebbero risposto. Ora possono anche rimanere in silenzio. Dopotutto, il loro lavoro è stato pubblicato su una rivista etichettata come "scientifica", mentre il mio no.

Cordiali saluti,

Eyal Shahar, MD, MPH

Professore Emerito

Ripubblicato da Medium