Il quadro della sicurezza alla base dell'allarme tempestivo lanciato da Israele alle autorità sanitarie globali sulla miocardite.

Il 28 febbraio 2021, il Ministero della Salute israeliano ha allertato le autorità sanitarie di entrambi i lati dell'Atlantico in merito a un potenziale segnale di rischio cardiaco emerso in seguito alla somministrazione del vaccino anti-Covid-19 della Pfizer.

L'avvertimento è giunto poco più di due mesi dopo che Israele aveva lanciato una delle campagne di vaccinazione più rapide al mondo, ponendo il Paese all'avanguardia nella diffusione globale dei vaccini.

Quel giorno, il Ministero informò l'Agenzia europea per i medicinali ( EMA ) di aver avviato un'indagine su un "segnale di sicurezza relativo a miocardite/perimiocardite nella popolazione più giovane (16-30 anni)" e di aver già ricevuto segnalazioni di circa 40 casi. Un promemoria interno del CDC (Centers for Disease Control and Prevention) dello stesso giorno riportava che Israele stava riscontrando "un elevato numero di segnalazioni di miocardite, in particolare nei giovani", e che stava cercando contatti presso il CDC e la FDA (Food and Drug Administration) per discutere la questione. Il messaggio era contrassegnato come "Importanza: Alta".

Tre giorni dopo, il dottor Roee Singer, vicedirettore del dipartimento di epidemiologia del Ministero della Salute israeliano, ha scritto direttamente al CDC : "Stiamo riscontrando un numero elevato di casi di miocardite e pericardite in giovani individui subito dopo la somministrazione del vaccino anti-COVID-19 della Pfizer. Vorremmo discutere la questione con un esperto del CDC".

È stato, sotto ogni punto di vista, un momento in cui "Houston, abbiamo un problema".

L'allarme era stato lanciato. Ma cosa avevano visto esattamente i funzionari sanitari israeliani che aveva destato tale preoccupazione? E quando e come era stato comunicato questo avvertimento ai medici e al pubblico?

Il nostro studio, recentemente pubblicato sulla rivista EXCLI Journal, rivela e analizza un set di dati interno del Ministero della Salute israeliano relativo alla farmacovigilanza, mai reso pubblico prima. Il set di dati ci è stato fornito da un informatore di cui tuteliamo l'identità. Il file, intitolato in ebraico "Segnalazioni di ricoveri e decessi a Pfizer", contiene resoconti dettagliati a livello di singolo caso, documentati dal Ministero della Salute durante la campagna di vaccinazione.

La ricostruzione non è stata effettuata anni dopo, quando la miocardite associata al vaccino era già diventata un problema di sicurezza accertato. Si stava formando in tempo reale, man mano che emergeva il segnale. 

Il set di dati che ci è stato fornito comprendeva otto versioni cumulative, tutte con data di creazione originale fissata al 25 marzo 2021. Il record è stato aggiornato ripetutamente per oltre un anno, con l'aggiunta di nuovi casi e la revisione dei report esistenti con ulteriori informazioni cliniche. La versione finale si estende fino al 9 maggio 2022.

Già il 25 marzo, poco più di tre settimane dopo che Israele aveva lanciato il primo allarme internazionale, il registro conteneva 157 segnalazioni di ricoveri e 46 segnalazioni di decessi. Sessantacinque delle segnalazioni di ricovero riguardavano miocardite o pericardite.

Nella versione definitiva del set di dati, la miocardite o la pericardite sono state riscontrate in 250 dei 531 referti di ospedalizzazione, quasi la metà . Tra i pazienti di età inferiore ai 30 anni, la diagnosi è stata riportata in 151 dei 211 referti, ovvero in oltre il 70% dei casi.

Il set di dati non ha un denominatore di popolazione, quindi non può dirci con quale frequenza questi eventi si sono verificati tra le persone vaccinate, e le segnalazioni stesse non possono stabilire un nesso di causalità. Tuttavia, non si trattava semplicemente di segnalazioni inserite passivamente in un sistema di segnalazione. 

Hanno documentato eventi gravi, tra cui ricoveri ospedalieri e decessi, con informazioni cliniche dettagliate raccolte in un registro interno del Ministero della Salute, aggiornato nel tempo e segnalato a Pfizer per la valutazione. La loro inclusione in questo registro e la trasmissione a Pfizer indicano che i casi sono stati considerati sufficientemente rilevanti dal punto di vista temporale o clinico per la vaccinazione da giustificare la documentazione e la valutazione farmacovigilante, anche se non era stato stabilito un nesso di causalità. Il Ministero stesso aveva già identificato e segnalato un segnale di sicurezza cardiaca e le segnalazioni hanno continuato ad accumularsi anche dopo l'emissione di tale avviso.

Abbiamo analizzato gli eventi segnalati, ricostruito la cronologia delle comunicazioni ed esaminato quando e come il segnale è stato comunicato agli operatori sanitari e al pubblico. Per consentire un esame indipendente e la riproduzione delle nostre analisi, abbiamo pubblicato una versione anonimizzata del set di dati a livello di singolo caso come file supplementare, rimuovendo le informazioni potenzialmente identificative. I rapporti dettagliati erano stati compilati per Pfizer, un'azienda farmaceutica privata e produttrice del vaccino a cui i rapporti si riferivano. Tuttavia, la documentazione di base non era mai stata resa pubblica. Anche una documentazione relativa a eventi avversi gravi durante una campagna di vaccinazione di massa dovrebbe essere accessibile al pubblico.

Dentro il record

Le otto versioni cumulative ci permettono di seguire l'andamento della campagna vaccinale dai primi mesi fino a maggio 2022. Man mano che il file si arricchiva, il segnale di patologie cardiache non diminuiva. Nella versione finale, miocardite o pericardite risultavano presenti in 250 dei 531 referti di ricovero, quasi la metà . Tra i pazienti di età inferiore ai 30 anni, la percentuale era di 151 referti su 211, oltre il 70%.

La concentrazione era ancora più marcata tra i giovani maschi. Tra i maschi di età inferiore ai 20 anni, l'85% dei ricoveri ospedalieri riguardava miocardite o pericardite. Tra i maschi di età compresa tra 20 e 29 anni, la percentuale era dell'82%.

Il fenomeno non era limitato ai soli uomini. Tra le donne di età inferiore ai 20 anni, 11 dei 16 casi di ricovero ospedaliero riguardavano miocardite o pericardite, così come 6 dei 35 casi tra le donne di età compresa tra i 20 e i 29 anni.

Tra i casi segnalati dai più giovani, c'era quello di una bambina di nove anni ricoverata in ospedale dopo la seconda dose. 

Tra i 151 pazienti di età inferiore ai 30 anni affetti da miocardite o pericardite, 99, quasi due terzi, non presentavano un'anamnesi significativa registrata nella cartella clinica.

Il set di dati conteneva anche 67 decessi unici. Nove di questi riguardavano persone di età inferiore ai 50 anni. In due di questi nove casi è stata riscontrata una miocardite. Uno di questi era una donna di 22 anni che ha sviluppato una miocardite fulminante e shock cardiogeno dopo la seconda dose ed è deceduta.

Che fine ha fatto l'avviso?

L'avvertimento israeliano è arrivato il 28 febbraio. Negli Stati Uniti, i medici avrebbero ricevuto le linee guida del CDC sul riconoscimento e la segnalazione della miocardite post-vaccinazione solo il 28 maggio. 

Il 10 marzo, i funzionari del CDC e della FDA hanno diffuso una risposta interna intitolata "Risposta alla miocardite.docx". In essa si leggeva: "Il Ministero della Salute ha dichiarato di aver ricevuto segnalazioni di circa 40 casi di questo evento avverso. Non sono stati forniti ulteriori dettagli su questi casi". La stessa risposta indicava che al 23 febbraio erano stati segnalati al VAERS solo 27 casi di miocardite. Per contestualizzare, Israele aveva una popolazione inferiore a 10 milioni di abitanti, rispetto agli oltre 330 milioni degli Stati Uniti. Israele era più avanti nella sua campagna di vaccinazione, ma il contrasto era comunque sorprendente: circa 40 segnalazioni in Israele, rispetto alle 27 registrate nel VAERS in tutti gli Stati Uniti.

Il 15 marzo, il CDC ha chiesto a un funzionario del Ministero della Salute israeliano di presentare al suo Gruppo di lavoro tecnico sulla sicurezza dei vaccini (VaST) i dati del sistema israeliano di monitoraggio della sicurezza dei vaccini . Israele ha acconsentito. Il 24 marzo, il CDC ha specificamente richiesto che la presentazione trattasse del monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione in Israele e di qualsiasi informazione sui decessi segnalati dopo la vaccinazione.

Il 5 aprile, i funzionari sanitari israeliani hanno presentato dati aggiornati sulla sicurezza del vaccino fino al 31 marzo durante una riunione VaST a cui hanno partecipato funzionari del CDC e della FDA. La presentazione ha riportato 62 casi di miocardite o perimiocardite, 56 dei quali successivi alla seconda dose, e 15 casi di pericardite. Sono stati inoltre segnalati 172 ricoveri ospedalieri e 48 decessi avvenuti in prossimità della vaccinazione. Tra i 56 casi di miocardite o perimiocardite segnalati dopo la seconda dose, 50 si sono verificati in soggetti di sesso maschile, con una distribuzione per età che mostrava una netta concentrazione tra i maschi più giovani.

In seguito all'incontro, una bozza di rapporto del CDC sul monitoraggio della sicurezza ha affermato che "il segnale di miocardite descritto dai colleghi israeliani dovrebbe essere ulteriormente esaminato nei sistemi di monitoraggio della sicurezza statunitensi". Nella sezione "Analisi future richieste", si chiedeva specificamente che la miocardite fosse esaminata in altri sistemi di monitoraggio della sicurezza, "sulla base dei dati provenienti da Israele".

Entro il 10 maggio 2021, quando la FDA estese l'autorizzazione d'emergenza del vaccino Pfizer agli adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni, le autorità sanitarie israeliane avevano avvertito il CDC e l'EMA di un segnale di miocardite più di dieci settimane prima e avevano presentato dati aggiornati sul monitoraggio della sicurezza ai funzionari del CDC e della FDA al VaST cinque settimane prima. Tuttavia, i medici statunitensi non avrebbero ricevuto linee guida ufficiali dal CDC sul riconoscimento e la segnalazione della miocardite post-vaccinazione fino al 28 maggio , e gli avvertimenti della FDA sarebbero arrivati ​​solo alla fine di giugno.

Il 23 giugno, l'ACIP ha formalmente esaminato il segnale di miocardite e ha concluso che i benefici della vaccinazione a mRNA continuavano a superare i rischi, anche tra adolescenti e giovani adulti . Due giorni dopo, il 25 giugno, la FDA ha modificato le schede informative sull'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per includere avvertenze su miocardite e pericardite, e il CDC ha sviluppato materiale informativo per medici e pazienti.

Erano trascorsi quasi quattro mesi dal primo allarme documentato. Durante questo periodo, gravi eventi cardiaci continuavano a essere documentati nei registri interni del Ministero, mentre medici e pubblico non erano ancora stati formalmente informati del segnale. Nel suo rapporto di luglio , il CDC descrisse il decorso clinico acuto dei casi esaminati come "generalmente lieve". Tra i 304 pazienti ospedalizzati con esito noto, il 95% era stato dimesso al momento della revisione e non erano stati segnalati decessi. Molti avevano riscontrato una risoluzione dei sintomi con un trattamento conservativo.

A luglio, il quadro istituzionale era chiaro: la miocardite associata al vaccino era rara, concentrata soprattutto tra i giovani maschi dopo la seconda dose, generalmente lieve nel suo decorso clinico acuto e i suoi rischi erano inferiori a quelli del Covid-19.

Le rassicurazioni ufficiali erano giustificate?

Oltre ad analizzare il set di dati di farmacovigilanza, il nostro studio ha esaminato, passo dopo passo, le prove scientifiche alla base di tale rassicurazione. Le prove che abbiamo trovato hanno delineato un quadro considerevolmente più complesso.

Uno studio condotto a Hong Kong , ad esempio, ha riscontrato miocardite dopo la seconda dose in circa 1 adolescente maschio su 2,700. Il segnale era sufficientemente preoccupante da indurre le autorità sanitarie di Hong Kong, nel settembre 2021, a raccomandare agli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni di ricevere una sola dose del vaccino Pfizer anziché due, citando esplicitamente il rischio di miocardite in seguito alla seconda dose.

L'esperienza israeliana è particolarmente rilevante per la nostra analisi. Mevorach e colleghi, in uno studio derivato da un'indagine del Ministero della Salute e sostanzialmente sovrapposto al materiale da noi esaminato, hanno riportato il rischio più elevato tra i maschi di età compresa tra 16 e 19 anni, circa un caso su 6,600 dopo la seconda dose. Tuttavia, quello studio era stato specificamente progettato per identificare la miocardite clinicamente confermata e utilizzava un periodo di osservazione di 21 giorni. La stima di 1 su 6,600 si applicava quindi a quello specifico endpoint e periodo di follow-up, piuttosto che agli eventi cardiaci in generale. 

Anche limitando il confronto alla stessa finestra temporale di 21 giorni, sono stati rilevati altri 52 casi gravi tra i maschi e 36 tra le femmine, non inclusi nell'analisi della miocardite. Inoltre, circa il 12% dei casi di miocardite e pericardite presenti nel file interno si è verificato più di 21 giorni dopo la vaccinazione, oltre il periodo di follow-up utilizzato in alcuni studi precedenti. Un caso di questo tipo riguardava un diciottenne ricoverato in ospedale per miocardite 29 giorni dopo la vaccinazione.

Il nostro set di dati era limitato ai ricoveri e ai decessi e, pertanto, non poteva rilevare lesioni miocardiche subcliniche o manifestazioni più lievi. In uno studio prospettico su 777 dipendenti ospedalieri , i test sistematici dei biomarcatori dopo una dose di richiamo di mRNA-1273 hanno identificato lesioni miocardiche associate al vaccino in 22 partecipanti, pari al 2.8%, la maggior parte dei quali asintomatici o senza una diagnosi clinica di miocardite. Questi risultati complicano qualsiasi semplice caratterizzazione delle lesioni cardiache associate al vaccino come rare, poiché la frequenza osservata dipende in parte da cosa viene misurato e da quanto attivamente viene ricercato.

Anche l'affermazione secondo cui questi casi sarebbero stati generalmente lievi e transitori merita un esame più attento. Una rapida guarigione clinica non significa necessariamente che il cuore stesso si sia completamente ripreso. In uno studio del 2022 su 16 adolescenti con miopericardite dopo la seconda dose del farmaco Pfizer, tutti hanno mostrato un miglioramento clinico, eppure 11 di loro presentavano ancora un enhancement tardivo del gadolinio, un riscontro anomalo alla risonanza magnetica cardiaca, da tre a otto mesi dopo. Il significato a lungo termine di questi riscontri rimane incerto, ma una rapida guarigione clinica non ha stabilito che il danno cardiaco stesso fosse transitorio.

Abbiamo anche esaminato la logica alla base dell'affermazione secondo cui il Covid-19 sarebbe più pericoloso per il cuore della vaccinazione. Vaccinazione e infezione venivano spesso presentate come rischi alternativi, come se una persona dovesse affrontare l'uno o l'altro. Ma i vaccini non prevengono in modo affidabile l'infezione, quindi una persona vaccinata potrebbe essere esposta a entrambi i rischi. Presentare il confronto come una scelta tra il rischio cardiaco della vaccinazione e quello dell'infezione potrebbe quindi essere fuorviante: implicitamente, si trattava la vaccinazione come se eliminasse il rischio concorrente di infezione, quando in realtà poteva aggiungere un'ulteriore esposizione a un rischio che rimaneva.

Diversi studi su larga scala mettono direttamente in discussione l'affermazione secondo cui il Covid-19 rappresenterebbe una minaccia cardiaca maggiore. Un ampio studio israeliano condotto su circa 800,000 persone non vaccinate non ha riscontrato alcun aumento di miocardite o pericardite post-acuta in seguito all'infezione da SARS-CoV-2. Un successivo studio britannico su oltre un milione di bambini e adolescenti non ha rilevato decessi correlati al Covid, meno di sette ricoveri in terapia intensiva correlati al Covid e ha documentato miocardite e pericardite solo nei gruppi vaccinati.

Alcuni studi hanno anche classificato la miocardite in base all'evento più recente, ovvero la vaccinazione o un test Covid positivo, attribuendo potenzialmente un caso all'infezione anche quando la vaccinazione era avvenuta poco prima. Uno di questi ampi studi osservazionali ha utilizzato questo tipo di classificazione dell'esposizione. Inoltre, in uno studio nordico su 23 milioni di persone , i maschi di età compresa tra 16 e 24 anni hanno registrato 1.37 casi di miocardite in eccesso ogni 100,000 dopo l'infezione da Covid-19, rispetto a 5.55-18.39 dopo una seconda dose di vaccino.

Questi risultati mettono in discussione la narrazione istituzionale secondo cui la miocardite associata al vaccino fosse rara, generalmente lieve e transitoria, e meno preoccupante dei rischi cardiaci del Covid-19.

Cosa era in gioco?

Entro il 10 maggio 2021, quando la FDA estese l'autorizzazione d'emergenza del vaccino Pfizer agli adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni, il segnale di miocardite era noto da più di dieci settimane, presentato ai funzionari del CDC e della FDA in dati aggiornati sul monitoraggio della sicurezza provenienti da Israele e segnalato dal CDC per ulteriori accertamenti. Tuttavia, i medici statunitensi non avrebbero ricevuto le linee guida ufficiali del CDC fino al 28 maggio, e gli avvertimenti della FDA sarebbero arrivati ​​solo alla fine di giugno.

La tempistica si rivelò particolarmente significativa. La vaccinazione veniva ora estesa agli adolescenti più giovani, una popolazione a rischio di base molto basso di sviluppare una forma grave di Covid-19, ma in cui il segnale cardiaco emergente era concentrato soprattutto tra i maschi. Genitori e adolescenti, nel decidere se vaccinare o meno i propri figli, dovevano essere a conoscenza di ciò che già si sapeva e di ciò che restava incerto riguardo a tale rischio.

Se il segnale giustificava un'indagine approfondita e degli avvertimenti al CDC e all'EMA, e se successivamente il CDC lo ha segnalato per ulteriori accertamenti, perché non ha giustificato anche un allarme tempestivo ai medici e al pubblico?

Lo stesso ritardo ha influito anche sul riconoscimento clinico e sulla segnalazione. I medici che non sono stati allertati potrebbero essere stati meno propensi a collegare il dolore toracico o altri sintomi a una recente vaccinazione, a indagare su tale possibilità o a segnalare il caso. Non possiamo sapere quanti casi sarebbero stati riconosciuti prima, o se si sarebbero potuti evitare ricoveri o decessi. Ma una cosa possiamo affermare con certezza: a maggio, prima che la vaccinazione fosse estesa agli adolescenti più giovani, il segnale di allarme per la sicurezza cardiaca era già rosso.

Nella comunicazione del rischio, tempistica e modalità di presentazione sono cruciali. Il consenso informato dipende da come viene presentato un rischio noto. Tuttavia, quando il rischio è stato infine comunicato, è stato descritto come raro, generalmente lieve e inferiore ai rischi del Covid-19, una rassicurazione che le evidenze più ampie non giustificano.

Un consenso informato significativo richiede anche trasparenza sulle prove su cui si basa tale rassicurazione. Sebbene Pfizer, un'azienda farmaceutica privata, abbia ricevuto report dettagliati su ricoveri e decessi, i dati sottostanti non sono stati resi disponibili al pubblico o a un esame indipendente. Per questo motivo, abbiamo ritenuto essenziale pubblicare una versione anonimizzata del set di dati, consentendo ad altri di esaminare le prove in prima persona.

Israele, il "laboratorio mondiale" della campagna vaccinale, ha lanciato l'allarme alla fine di febbraio 2021. Il CDC e l'EMA sono stati avvertiti. Pfizer ha ricevuto i rapporti dettagliati. Medici e pubblico sono stati lasciati all'oscuro, senza mai avere un quadro completo della situazione. Più di cinque anni dopo, la documentazione è finalmente di dominio pubblico.