Il bilancio completo tra rischi e benefici del primo vaccino contro il Covid-19

La recente decisione del Segretario alla Salute Robert F. Kennedy, Jr. di porre fine alle dichiarazioni di autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per il Covid-19¹ Invita a riconsiderare le prove che hanno dato inizio a questo straordinario capitolo normativo. La prima autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) concessa dalla FDA a un vaccino contro il Covid-19 si basava sulla sua valutazione che i benefici noti e potenziali del vaccino Pfizer-BioNTech superassero i rischi noti e potenziali. Tuttavia, il rapporto dello studio clinico cardine non ha integrato tali benefici e rischi in un quadro quantitativo comune.

Meglio tardi che mai: più di cinque anni dopo, l'ho fatto, e ciò che ho scoperto è stato sconvolgente. 

A prima vista, la famosa efficacia del 95% contro il Covid-19 sintomatico, confermato in laboratorio e definito dal protocollo (basata su otto casi contro 162 in uno studio randomizzato con 43,548 partecipanti), sembra estremamente promettente. Tuttavia, se si considera questo risultato insieme all'insieme più ampio degli esiti rilevanti per i partecipanti (dispersi nella pubblicazione dello studio, nell'appendice supplementare e nei documenti di revisione contemporanei della FDA), il quadro clinico complessivo appare nettamente diverso. 

A seconda del periodo di conteggio utilizzato, il gruppo vaccinato aveva Da 2 a 8 casi in meno di Covid-19 grave, mentre i dati sulla sicurezza hanno mostrato eccessi numerici di Da 4 a 101 partecipanti in diverse categorie di eventi avversi clinicamente rilevanti.Queste categorie non sono direttamente confrontabili e alcune possono sovrapporsi. Ciononostante, Le prove non hanno dimostrato che i benefici clinicamente rilevanti del vaccino superassero i suoi potenziali rischi. Lo studio non ha inoltre dimostrato che la vaccinazione riducesse il carico complessivo di sintomi simil-Covid, né tantomeno che riducesse la trasmissione da persona a persona. È fondamentale sottolineare che questa conclusione non si basa su dati storici: le prove pertinenti erano già a disposizione della FDA quando ha rilasciato l'autorizzazione all'uso di emergenza.

La base completa per questa conclusione è presentata nel mio una rivalutazione completa delle prove, attualmente disponibile come preprint.² Tale rivalutazione è necessariamente dettagliata perché i dati pertinenti sono complessi, sparsi in molteplici documenti e soggetti a importanti precisazioni metodologiche e interpretative. Il presente articolo non intende sostituire tale analisi, ma sintetizzarne alcuni dei principali risultati e implicazioni per un pubblico più ampio.

1. Cosa misurava effettivamente la percentuale di efficacia del 95%?

La discrepanza tra il dato principale e il quadro clinico complessivo inizia con l'endpoint ristretto e il breve periodo di follow-up alla base della stima di efficacia del 95%. Tale percentuale si riferiva solo ai casi sintomatici di Covid-19, confermati in laboratorio secondo il protocollo, per una durata media di circa 44 giorni. Lo studio non ha valutato l'infezione asintomatica o la trasmissione da persona a persona, e i dati pubblicamente disponibili consentono di ricostruire i test per SARS-CoV-2 per non più dell'8.6% dei partecipanti. Pertanto, non è stato possibile stabilire se la vaccinazione riducesse il rischio complessivo di contrarre o trasmettere il virus, né quanto a lungo durasse la protezione contro la malattia sintomatica.

Questa lacuna ha in seguito attirato notevole attenzione da parte dell'opinione pubblica. Durante un'audizione al Parlamento europeo, un dirigente della Pfizer ha ammesso che il vaccino non era stato testato per la sua efficacia sulla trasmissione prima di essere immesso sul mercato, spiegando che l'azienda aveva dovuto "procedere alla velocità della scienza".³ Eppure, i fatti discussi in quello scambio erano già stati documentati prima dell'avvio della sperimentazione. L'endpoint ristretto e il breve periodo di follow-up dello studio erano chiari dalla documentazione pubblicata, e la FDA ha esplicitamente riconosciuto l'assenza di prove dirette sull'infezione asintomatica e sulla trasmissione quando ha rilasciato l'autorizzazione all'uso di emergenza.

Questi fatti ebbero implicazioni di vasta portata. All'epoca, l'obbligo vaccinale e i sistemi di passaporto venivano presentati come strumenti per ridurre la trasmissione negli spazi pubblici e proteggere gli altri, in particolare gli anziani e le persone vulnerabili. Tuttavia, tali affermazioni non potevano essere fondate sul risultato principale dello studio, che riguardava solo la protezione a breve termine contro il Covid-19 sintomatico confermato in laboratorio. Lo studio, pertanto, non forniva alcuna base diretta per utilizzare lo stato vaccinale come indicatore di ridotto rischio di trasmissione, né tantomeno per considerare tale stato valido per sei mesi, come facevano alcuni sistemi di passaporto.

Non avremmo dovuto quindi sorprenderci quando, dopo l'autorizzazione all'uso di emergenza, è apparso chiaro che le persone vaccinate continuavano a infettarsi in gran numero e che importanti ondate di trasmissione persistevano anche dopo che la maggior parte degli adulti era stata vaccinata. Questa diminuzione della protezione contro l'infezione è stata presto documentata anche empiricamente. Ad esempio, uno studio a livello nazionale condotto in Qatar ha riportato che l'efficacia contro qualsiasi infezione da SARS-CoV-2 documentata era trascurabile durante le prime due settimane, raggiungeva il picco del 77.5% durante il primo mese dopo la seconda dose, per poi diminuire progressivamente.⁴ 

Purtroppo, le conseguenze di questa lacuna probatoria furono concrete: le politiche relative al passaporto vaccinale limitarono i diritti individuali ed esercitarono una notevole pressione sulle persone affinché si sottoponessero a un nuovo intervento medico, sebbene le prove disponibili al momento dell'autorizzazione non avessero dimostrato che la vaccinazione riducesse la trasmissione o proteggesse gli altri. 

2. La vaccinazione ha ridotto il carico complessivo dei sintomi?

Lo studio non solo non è riuscito a dimostrare che la vaccinazione prevenisse l'infezione o la trasmissione, ma non ha nemmeno stabilito che i partecipanti vaccinati abbiano manifestato complessivamente meno sintomi simili al Covid.

Potrebbe sembrare sorprendente. Lasciate che vi spieghi.

La famosa percentuale di efficacia del 95% si basava su soli 170 casi di Covid-19 sintomatico confermati in laboratorio: otto nel gruppo vaccinato e 162 nel gruppo placebo. Inoltre, sono stati registrati altri 3,410 casi sospetti sintomatici senza conferma di laboratorio: 1,594 nel gruppo vaccinato e 1,816 nel gruppo placebo. Considerando questi numeri ben più elevati, il contrasto tra i gruppi risulta molto meno marcato: il gruppo vaccinato ha registrato solo il 12.2% in meno di casi sospetti sintomatici.

Inoltre, anche questa modesta differenza non può, di per sé, essere interpretata come prova di un beneficio sintomatico netto. La vaccinazione stessa ha prodotto un carico considerevole di sintomi, tra cui affaticamento, mal di testa, febbre, brividi e dolori muscolari, gli stessi tipi di sintomi che possono assomigliare al Covid-19. Se si considerano queste reazioni, lo squilibrio è sorprendente: gli eventi avversi giudicati correlati all'intervento sono stati segnalati in 4,484 soggetti vaccinati, rispetto a 1,095 soggetti trattati con placebo, ovvero più di quattro volte di più.

Infine, l'individuazione dei casi potrebbe non essere stata completamente simmetrica. Durante la prima settimana successiva a ciascuna iniezione, i ricercatori sono stati istruiti a utilizzare il giudizio clinico per decidere se i sintomi sovrapponibili alle reazioni attese al vaccino (ad esempio, la febbre) giustificassero un test PCR. Ciò ha introdotto un rischio di sblocco funzionale del cieco e potrebbe aver causato la mancata individuazione di alcune infezioni precoci nei soggetti vaccinati. Sebbene tali casi si siano verificati al di fuori della finestra di efficacia primaria, le infezioni non rilevate potrebbero comunque aver influenzato il confronto successivo, fornendo un'immunità a breve termine che è stata poi attribuita alla vaccinazione.

Nel complesso, la differenza relativamente piccola nei casi sospetti, il notevole carico di reazioni al vaccino, la sovrapposizione tra tali reazioni e i sintomi simil-Covid, e la possibilità di una rilevazione non uniforme dei casi, implicano che lo studio non ha dimostrato una riduzione del carico sintomatico complessivo dei partecipanti.

3. Lo studio ha evidenziato un bilancio favorevole in termini di esiti gravi?

Con tutto il dovuto rispetto per l'efficacia riportata contro il Covid-19 sintomatico (contestata in precedenza), la questione più importante in termini di rapporto rischio-beneficio prima di autorizzare un nuovo vaccino per l'uso su così vasta scala era se esso avrebbe prevenuto un numero sufficiente di casi gravi di malattia e di decessi da compensare i gravi danni che avrebbe potuto causare. Questo principio fondamentale del processo decisionale in ambito medico è ancora più importante oggi, ora che sappiamo che il vaccino non ha fornito una protezione duratura contro l'infezione.

"Sulla base di tutte le prove scientifiche disponibili", ha spiegato la FDA nel suo Memorandum di revisione dell'autorizzazione all'uso di emergenza, "è ragionevole ritenere che il vaccino Pfizer-BioNTech contro il COVID-19 (BNT162b2) possa essere efficace nel prevenire malattie o condizioni gravi o potenzialmente letali causate dal SARS-CoV-2".⁵ I lettori più attenti potrebbero notare i tre livelli di qualificazione epistemica in questa formulazione normativa standard: "ragionevole", "credere" e "potrebbe essere". Ma qual era la prova concreta? Dopotutto, non si sono verificati decessi correlati al Covid-19 in nessuno dei due gruppi di studio.

I ricercatori dello studio hanno sottolineato che una forma grave di Covid-19 si è verificata in un soggetto vaccinato e in nove soggetti del gruppo placebo, definendo ciò "una prova preliminare di protezione mediata dal vaccino contro la malattia grave".⁶ Gran parte di questa apparente protezione si è manifestata prima che i partecipanti fossero considerati completamente vaccinati, compresi i casi verificatisi troppo precocemente per essere ragionevolmente attribuiti all'immunità indotta dal vaccino. Questo è stato precisamente il motivo per cui lo stesso periodo iniziale è stato escluso dall'analisi primaria di efficacia del Covid-19 sintomatico: includerlo avrebbe sostanzialmente ridotto la stima di efficacia del 95% riportata.

Per scoprire cosa è successo durante quel periodo di efficacia prestabilito, ho dovuto rivolgermi ai documenti di revisione della FDA. Lì, il quadro era molto meno impressionante: Covid-19 grave si è verificato in un destinatario del vaccino e in tre destinatari del placebo, una differenza di soli due casi su oltre 43,000 partecipanti. Non sorprende che questa differenza fosse non è un statisticamente significativo. Né lo è stato il successivo follow-up di sei mesi⁷ mostrare un eventuale beneficio in termini di mortalità (semmai, il successivo periodo in aperto ha sollevato un possibile segnale di sicurezza che non poteva più essere valutato all'interno di un confronto randomizzato).

Su basi strettamente probatorie, la discussione avrebbe potuto fermarsi lì: il processo lo ha fatto non è un dimostrare che la vaccinazione ha ridotto la gravità della malattia o la mortalità. Coloro che sostengono che lo studio fosse semplicemente troppo piccolo per rilevare tali benefici devono affrontare altri tre punti:

Innanzitutto, anche l'effetto osservato è stato minimo: sarebbero state necessarie circa 9,200 vaccinazioni per prevenire un singolo caso grave durante il breve periodo di follow-up della sperimentazione.

In secondo luogo, lo studio non ha dimostrato che la vaccinazione riducesse il rischio di malattia grave tra i partecipanti che erano già stati infettati. Questa questione, relativa alle condizioni, è diventata particolarmente importante in seguito, quando è stato chiaro che il vaccino offriva una scarsa protezione contro l'infezione e l'obiettivo si è spostato sulla protezione contro la malattia grave (si vedano anche i miei precedenti articoli su Brownstone a riguardo).^8,9 Tuttavia, il confronto in questione non ha fornito prove evidenti di tale protezione e, durante il periodo di efficacia prestabilito, la direzione numerica si è addirittura invertita.

Infine, l'argomentazione relativa al campione ridotto deve essere applicata simmetricamente ai potenziali danni. Se un campione più ampio avrebbe potuto rendere statisticamente significativo un piccolo beneficio, avrebbe potuto anche rendere significativi gli squilibri di sicurezza osservati.

Cosa è successo, dunque, sul fronte della sicurezza?

Gli squilibri numerici indicavano la direzione opposta. Rispetto al gruppo placebo, il gruppo vaccinato includeva quattro partecipanti in più con eventi avversi gravi giudicati correlati all'intervento, sette in più con eventi correlati che hanno portato al ritiro, 15 in più con eventi avversi gravi durante l'intero periodo riportato, 22 in più con eventi avversi gravi durante la finestra di sicurezza predefinita e 101 in più con eventi avversi gravi.

Tra questi squilibri, il confronto relativo alla finestra di sicurezza predefinita è particolarmente rilevante: 103 soggetti vaccinati hanno manifestato eventi avversi gravi, rispetto a 81 soggetti trattati con placebo. Tuttavia, questi dati erano assenti dall'articolo principale dello studio e dalla sua appendice supplementare, comparendo solo nella Tabella 23, a pagina 87 della documentazione di 92 pagine presentata da Pfizer alla FDA.¹⁰

4. Cosa può rivelarci il processo sull'emergenza stessa?

I risultati relativi alla sicurezza invitano inoltre a una più ampia riflessione sul contesto di salute pubblica in cui il vaccino è stato autorizzato. Uno studio clinico randomizzato non può stabilire se si sia verificata un'emergenza sanitaria pubblica né misurare la gravità complessiva di una pandemia. Tuttavia, se i suoi risultati sono destinati a guidare le decisioni per la popolazione in generale, la popolazione studiata deve fornire una base significativa per la generalizzazione. All'interno di tale popolazione, possiamo quindi chiederci quanto grave sia stata la Covid-19 rispetto al carico più ampio di malattie gravi osservato durante il periodo di follow-up.

In entrambi i gruppi, 379 partecipanti hanno manifestato almeno un evento avverso grave e 237 almeno un evento avverso serio, mentre solo dieci casi di Covid-19 grave sono stati segnalati dopo la prima dose, molti dei quali classificati come gravi esclusivamente a causa di valori di saturazione di ossigeno al limite. Queste categorie possono sovrapporsi e non possono essere considerate clinicamente equivalenti. Tuttavia, in questa popolazione di studio prevalentemente sana, il Covid-19 grave ha rappresentato solo una piccola parte del più ampio carico di malattie gravi osservato durante il follow-up.

Ciò non nega la gravità della pandemia né l'esistenza di una vera e propria emergenza sanitaria pubblica. Mette tuttavia in guardia contro una sorta di visione ristretta in ambito sanitario, in cui una singola malattia viene isolata dal più ampio panorama delle patologie umane e lasciata prevalere su ogni altra preoccupazione. Tale visione ristretta può avere conseguenze di vasta portata, soprattutto quando porta a misure drastiche come i lockdown, l'isolamento prolungato e la chiusura della vita sociale ed economica.

Conclusioni: il confronto rischio-beneficio che lo studio non ha mai effettuato.

Il contesto di emergenza può spiegare perché le autorità di regolamentazione fossero disposte ad agire rapidamente in condizioni di incertezza. Tuttavia, non risponde alla domanda su cui si basava in definitiva l'autorizzazione all'uso di emergenza: lo studio clinico cardine ha dimostrato che i benefici clinicamente rilevanti del vaccino superavano i suoi potenziali rischi? 

L'analisi attuale ha rivelato un rapporto rischio-beneficio ben meno favorevole di quanto suggerito dalla cifra di efficacia del 95% indicata inizialmente. Come già accennato, a seconda del periodo di conteggio utilizzato, il gruppo vaccinato ha registrato da 2 a 8 casi in meno di Covid-19 grave, mentre i dati sulla sicurezza hanno mostrato un eccesso numerico che ha coinvolto da 4 a 101 partecipanti in diverse categorie di eventi avversi clinicamente rilevanti. Queste categorie non sono intercambiabili, alcune possono sovrapporsi e non possono essere semplicemente sommate o equiparate. Ciononostante, il quadro quantitativo complessivo è difficile da conciliare con un rapporto chiaramente favorevole. Questo è il confronto che il rapporto originale dello studio non ha mai presentato.

Alcuni potrebbero obiettare che uno studio più ampio avrebbe rilevato benefici che questo studio, troppo piccolo, non è riuscito a stabilire. Tale possibilità non può essere esclusa, ma deve essere applicata in modo simmetrico. Se l'incertezza sul fronte dell'efficacia viene considerata un potenziale beneficio, gli eccessi numerici non risolti sul fronte della sicurezza devono essere considerati anche come potenziali rischi. Seguendo la stessa logica, le affermazioni basate su modelli secondo cui la vaccinazione ha salvato milioni di vite non possono legittimamente estrapolare tali effetti salvavita dal solo risultato primario di efficacia dello studio. Sulla base delle prove effettivamente osservate, lo studio non ha fornito alcuna base empirica positiva per concludere che il bilancio clinico complessivo fosse a favore della vaccinazione.

Fondamentalmente, questa conclusione non si basa su valutazioni a posteriori. Emerge dalla ricostruzione delle prove disponibili al momento del rilascio della prima autorizzazione all'uso di emergenza (EUA): prove sparse nella pubblicazione dello studio, nella sua appendice supplementare e nei documenti di revisione della FDA, ma mai riunite in un quadro quantitativo comune.

A distanza di oltre cinque anni, riesaminare questi dati è fondamentale per evitare di ripetere gli stessi errori alla prossima emergenza sanitaria. Un'emergenza può giustificare rapidità e azioni immediate in condizioni di incertezza, ma non può giustificare una valutazione eccessiva di benefici incerti a discapito di danni altrettanto incerti.

Ringraziamenti

L'autore ringrazia la Dott.ssa Yaffa Shir-Raz e il Dott. Shay Zakov per il loro aiuto nel reperire e consultare i materiali relativi allo studio, compresi i documenti pertinenti della FDA, e per le loro preziose discussioni sull'interpretazione dei dati.

La presente rivalutazione si basa anche su precedenti analisi critiche dello studio cardine (ad esempio, ^11-16Questi studi hanno esaminato aspetti complementari delle evidenze (ad esempio, l'interpretazione e la portata clinica dei risultati di efficacia, la distinzione tra effetti relativi e assoluti e gli esiti in termini di sicurezza e mortalità) e hanno contribuito a fornire informazioni utili per la presente analisi.

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