Perché gli studi osservazionali ti mentono

Se avete dedicato anche solo cinque minuti alla lettura di notizie mediche, avrete sicuramente visto titoli come: "Chi assume statine ha il 30% di attacchi di cuore in meno!" oppure "Lo screening per il cancro al seno allunga la vita delle donne!" o ancora "La terapia ormonale sostitutiva in menopausa riduce il rischio di Alzheimer".

Sembrano tutte cose meravigliose, vero? Basta ingoiare una pillola al giorno o sottoporsi a controlli periodici e si entra a far parte delle fila degli immortali. Magari la vita fosse così semplice. 

Prima però di correre a chiedere una prescrizione, permettetemi di presentarvi uno dei miraggi più subdoli e persistenti del mondo della ricerca medica, che chiamiamo "pregiudizio dell'utente sano ".

I lettori di Brownstone hanno recentemente appreso questo concetto relativo ai vaccini anti-Covid in un articolo intitolato " Una sala degli specchi dell'effetto vaccino salutare ", che dimostrava come le persone vaccinate non fossero uguali a quelle non vaccinate. Le persone molto fragili e quelle in fin di vita avevano meno probabilità di vaccinarsi, il che è comprensibile, e quindi chi non si è vaccinato è morto in percentuale maggiore rispetto a chi lo ha fatto. Semplice, no?

Comprendere questo singolo concetto potrebbe non trasformare, dall'oggi al domani, il vostro rilevatore di bufale mediche da "consumatore ingenuo" a "scettico collaudato", ma, a onor del vero, potrebbe essere d'aiuto. 

Il consumo di cavolo riccio, l'effetto del corridore delle 6 del mattino e l'effetto placebo

Cos'è il bias dell'utente sano? È incredibilmente semplice. Negli studi osservazionali, in cui i ricercatori si limitano a osservare cosa fanno le persone nel mondo reale anziché condurre un esperimento, le persone che assumono volontariamente farmaci preventivi o integratori alimentari quotidianamente sono fondamentalmente diverse da quelle che non lo fanno. Nessuna sorpresa, vero?

In media, gli "utenti salutari" sono più ricchi, più istruiti e più attenti alla salute. Sono decisamente più obbedienti quando si tratta di vaccini (compreso quello contro il Covid). Questo tipo di persone vuole fare del suo meglio, cosa che implica anche qualche sacrificio: mangiano cavolo nero biologico, fanno jogging all'alba, allacciano le cinture di sicurezza, non fumano e si recano regolarmente dal medico. Amano sottoporsi a test di ogni tipo. 

Una meta-analisi del 2006 ha quantificato l'effetto dell'utente sano (che è stato definito effetto dell'aderenza alla terapia) in 21 studi. I risultati sono sbalorditivi per le loro implicazioni. È emerso che coloro che assumevano scrupolosamente le pillole prescritte (quella che definiamo "buona aderenza"), anche se si trattava di un placebo, mostravano una riduzione del 44% della mortalità (identica a quella riscontrata nell'aderenza a terapie di comprovata efficacia). Tutto ciò dimostra che le persone sane e obbedienti sono più propense a fare ciò che la maggior parte dei medici desidera: assumere i farmaci come prescritto.

Quando i ricercatori osservano le persone per oltre dieci anni e notano che hanno meno infarti e meno ictus, si accende una lampadina. Ehi, potrebbero vivere più a lungo! Ed è qui che i sostenitori delle case farmaceutiche saltano su e giù, dichiarando: "Guardate! È stata la nostra pillola!"

No. Mi dispiace, molto probabilmente non è stata la pillola. È stata la persona che l'ha presa. Il problema era che il paziente faceva già un'infinità di altre cose per mantenersi in salute. Forse aveva un gene che gli diceva: non esagerare con le cose che notoriamente ti fanno male (ad esempio: fumare, bere, commettere crimini violenti, praticare sport estremi, essere gravemente sovrappeso, essere un pantofolaio, ecc.).

La pillola era solo un elemento secondario. La ricerca osservazionale confonde spesso uno stile di vita sano con la magia dei farmaci. 

A questo punto starai dicendo: "Va bene, signor Alansmartypants, mi dia qualche esempio". 

Il disastro della terapia ormonale sostitutiva: un monito

Si tratta di una storia complessa, lunga decenni, ma probabilmente la più grande inversione di tendenza in campo medico nella storia moderna: la terapia ormonale sostitutiva (TOS) prescritta alle donne che vivevano abbastanza a lungo da sopportare i fastidiosi sintomi della menopausa. 

Per decenni, studi osservazionali hanno giurato che la terapia ormonale sostitutiva (TOS) fosse un elisir di lunga vita per le donne in menopausa, affermando una riduzione del 50% degli infarti. Le raccomandazioni di far iniziare la terapia ormonale a ogni donna di una "certa età" erano onnipresenti. I medici la prescrivevano a milioni di donne in tutto il mondo, convinti di compiere un'opera meritoria proteggendo la salute del cuore femminile. Ma si sbagliavano. 

Perché gli studi osservazionali sulla terapia ormonale sostitutiva si sono rivelati così clamorosamente errati? A causa del bias di selezione dei soggetti sani.

Negli anni '80 e '90, studi condotti su oltre 100,000 infermiere avrebbero dimostrato che le donne in postmenopausa che utilizzavano la terapia ormonale sostitutiva (TOS) avevano un rischio significativamente inferiore di sviluppare malattie coronariche rispetto alle donne che non la utilizzavano. Poiché lo studio era ampio e seguiva le donne per un lungo periodo, questi risultati ebbero una grande influenza, convincendo molti nella comunità medica che la TOS non solo gestiva i sintomi della menopausa, ma offriva anche un beneficio protettivo e preventivo contro le malattie cardiovascolari. Sostenevano che la TOS fosse una vera e propria ancora di salvezza.

Il problema era che le donne che assumevano la terapia ormonale sostitutiva negli anni '1980 e '90 erano più ricche, facevano più esercizio fisico e avevano un migliore accesso all'assistenza sanitaria rispetto alle donne che non la assumevano. Questo era l'unico effetto. 

Per fortuna di tutti noi, il governo degli Stati Uniti ha finanziato la Women's Health Initiative (WHI), un enorme studio clinico randomizzato controllato (RCT) , ed è stato allora che la verità è venuta a galla. Un RCT non si limita a osservare le persone; lancia una moneta e assegna casualmente metà delle donne ad assumere la terapia ormonale sostitutiva (TOS) e l'altra metà ad assumere una pillola placebo. La randomizzazione elimina completamente il bias di selezione delle partecipanti sane, perché entrambi i gruppi finiscono per avere un numero uguale di persone che fanno jogging, fumano e conducono una vita sedentaria.

I risultati dello studio WHI furono sconvolgenti: la terapia ormonale sostitutiva non preveniva affatto gli infarti. Anzi, aumentava il rischio di infarti, ictus, trombosi e cancro al seno . Il "farmaco miracoloso" stava in realtà danneggiando le donne, e l'illusione dell'"utilizzatore sano" basata sull'osservazione aveva accecato la medicina per una generazione.

Le statine nelle persone sane: il miraggio continua

Oggi assistiamo allo stesso identico stratagemma utilizzato con le statine, farmaci ipocolesterolemizzanti, nelle persone sane ("prevenzione primaria"). Gli studi osservazionali si vantano continuamente dei benefici che le statine apportano alla salute, ma quando gruppi di ricerca indipendenti, come la Therapeutics Initiative dell'Università della British Columbia, hanno analizzato solo studi randomizzati che confrontavano le statine con il placebo in soggetti sani, la magia è svanita. Anzi, gli stessi ricercatori hanno scoperto che le persone che assumevano statine avevano meno probabilità di essere coinvolte in incidenti stradali, una conclusione assurda che ha completamente smentito l'ipotesi delle statine. 

Le evidenze degli studi clinici randomizzati dimostrano che, per le persone altrimenti sane e senza precedenti di malattie cardiache, l'assunzione quotidiana di una statina non offre alcun beneficio netto comprovato per la salute : non riduce la probabilità complessiva di morire o di finire in ospedale. Eppure milioni di adulti sani le assumono ogni giorno perché osservazioni superficiali e manipolazioni statistiche hanno convinto i loro medici che un biomarcatore in un referto di laboratorio equivalga a una maggiore longevità.

In conclusione: chiedete il lancio della moneta.

Gli studi osservazionali sono un terreno fertile per le pubbliche relazioni delle case farmaceutiche. Sono utili per generare ipotesi, ma inutili per dimostrare che un farmaco funziona davvero.

Proprio il mese scorso, un articolo del New York Times affermava che la terapia ormonale riduceva il rischio di malattia di Alzheimer. Va detto, a loro merito, che si trattava di una ricerca osservazionale, soggetta a questo tipo di distorsioni di selezione, come ad esempio il bias di selezione dei soggetti sani. Un titolo del New York Times è certamente un'ottima notizia per le case farmaceutiche che producono farmaci contro l'Alzheimer, anche se la ricerca alla base è uno studio osservazionale viziato da questo tipo di bias.

Qual è la lezione da imparare? Quando un'azienda farmaceutica o un giornalista a caccia di titoli vi dice che una certa terapia farmacologica a lungo termine previene le malattie, non lasciatevi mai influenzare dalle osservazioni di "utenti sani". Ponetevi sempre la domanda cruciale: "Dov'è lo studio randomizzato controllato con placebo?".

Un confronto randomizzato e condotto in modo equo smaschera l'illusione dell'utente sano e rivela se un farmaco ti sta effettivamente aiutando o se si sta semplicemente appropriando del tuo stile di vita esponendoti a danni non meritati.

Fino a quando non vedrete prove RCT affidabili, tenetevi le scarpe da ginnastica, mangiate le verdure e trattate le affermazioni sui farmaci basate su osservazioni cliniche con una buona dose di scetticismo.