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Nel giugno 2025, il Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP) ha tenuto la sua primo incontro sotto la nuova leadership nominata dal Segretario alla Salute Robert F. Kennedy, Jr. L'aspettativa pubblica era chiara: che questo comitato appena nominato avrebbe ripristinato rigore, indipendenza ed esame critico delle prove prima di raccomandare l'uso di routine di nuovi prodotti farmaceutici.
Uno dei punti più importanti all'ordine del giorno era se raccomandare o meno il nuovo anticorpo monoclonale contro il virus respiratorio sinciziale (RSV) di Merck, Clesrovimab, per l'uso di routine nei neonati sani. Sebbene commercializzato come un nuovo prodotto, è pressoché identico per struttura e funzione al nirsevimab di Sanofi-AstraZeneca. approvato nel 2023.
Il comitato ha infine votato a favore della raccomandazione con 5 voti a favore e 2 contrari. Tale voto ha fatto seguito a un parere del CDC. presentazione, che ha definito i dati sulla sicurezza rassicuranti, portando la maggior parte dei membri a concludere che non vi erano problemi di sicurezza in sospeso.
Ma questa rassicurazione era giustificata? E su cosa si basava esattamente?
Il segnale di crisi epilettica e come è stato presentato
Durante la riunione di giugno 2025, ai membri dell'ACIP è stata mostrata una sicurezza scorrere dal Vaccine Safety Datalink (VSD) del CDC, incentrato sulle convulsioni dopo la somministrazione di nirsevimab. I dati sono stati suddivisi in due fasce d'età: neonati di età compresa tra 0 e 37 giorni e bambini di età compresa tra 38 giorni e meno di 8 mesi. Ogni gruppo ha mostrato rapporti di rischio elevati per convulsioni (rispettivamente 3.50 e 4.38), ma entrambi sono stati etichettati come "non significativi". Non è stata visualizzata alcuna analisi aggregata.
Tuttavia, come ha affermato in seguito la Dott.ssa Maryanne Demasi segnalati, combinando i due gruppi in un'unica coorte si ottiene un quadro molto diverso: un aumento di quasi quattro volte del rischio di crisi epilettiche (RR 3.93, IC 95% 1.21-12.79, p=0.02), un risultato statisticamente significativo. Tale segnale consolidato non è mai stato presentato al comitato.
La decisione di stratificare a 38 giorni – esattamente il momento in cui, secondo i programmi statunitensi, iniziano le vaccinazioni di routine per i neonati – non aveva una chiara giustificazione biologica e, disperdendo il segnale tra due gruppi più piccoli, ha di fatto cancellato la significatività statistica.
Una seconda scelta progettuale ha aggravato il problema. L'analisi del CDC ha applicato un intervallo di rischio autocontrollato, designando solo i primi 7 giorni come "rischio" e i giorni 8-21 come periodo di "controllo". Qualsiasi crisi epilettica verificatasi l'ottavo giorno o successivamente è stata quindi conteggiata nel tasso di base, sebbene tale tempistica potesse plausibilmente riflettere un effetto correlato al prodotto. La pratica standard di farmacovigilanza prevede la sperimentazione di più finestre temporali, non di un singolo cutoff ristretto.
Queste decisioni analitiche erano importanti. Il voto per raccomandare il clesrovimab è stato approvato con 5 voti a favore e 2 contrari. Se ai membri fosse stato mostrato il rischio convulsivo complessivo insieme ai costanti squilibri a livello di studio negli eventi del sistema nervoso, bastavano solo due voti per cambiare l'esito.
Infine, come ha sottolineato Demasi, la preoccupazione non è limitata a un singolo marchio. Data la somiglianza strutturale tra nirsevimab e clesrovimab, il rischio di convulsioni è probabilmente un effetto di classe. Ciò significa che l'omissione dell'analisi aggregata non ha solo oscurato un dettaglio statistico, ma ha anche omesso informazioni con implicazioni dirette per ogni anticorpo monoclonale contro il virus respiratorio sinciziale attualmente in uso.
Questi risultati sono emersi solo attraverso una rianalisi indipendente. Senza il lavoro del Dott. Demasi, sarebbero probabilmente rimasti sconosciuti, non solo al pubblico, ma persino ai membri dell'ACIP che hanno espresso il loro voto.
Il quadro della mortalità non valutato dall'ACIP
La presentazione del CDC all'ACIP non includeva alcuna revisione integrata dei dati di mortalità derivanti dagli studi clinici su entrambi i monoclonali contro il virus respiratorio sinciziale (RSV), né sul clesrovimab di Merck né sul nirsevimab di Sanofi-AstraZeneca. Questa omissione è sorprendente, dato che in entrambe le linee di prodotto i risultati degli studi mostrano uno squilibrio costante e significativo nei decessi tra i bracci di trattamento e di controllo.
Nirsevimab: decessi per braccio
FDA Revisione integrata per nirsevimab ha segnalato esplicitamente uno "squilibrio inaspettato" nei decessi osservati negli studi pediatrici. I dati sono i seguenti (Tabella 49, p. 117):
- Trial 03: 2 decessi tra i 968 pazienti trattati con nirsevimab; 3 tra i 479 controlli.
- Prova 04 (MELODIA): 4 decessi tra i 1,998 pazienti trattati con nirsevimab; 0 tra i 996 trattati con placebo.
- Prova 05 (MEDLEY): 5 decessi tra i 613 pazienti trattati con nirsevimab; 1 tra i 304 trattati con palivizumab.
- Trial 08: 1 decesso tra i 60 pazienti trattati con nirsevimab; nessun braccio di controllo concomitante.
In totale: 12 decessi tra i 3,710 pazienti trattati con nirsevimab contro 4 decessi tra i 1,797 controlli, con un tasso di mortalità dello 0.32% nei bracci di trattamento rispetto allo 0.22% nei bracci di controllo. Lo squilibrio può sembrare minimo in termini assoluti, ma è stato inaspettato e tende costantemente in una sola direzione.
Clesrovimab: decessi per braccio
La FDA del 2025 revisione del rischio per il clesrovimab, il prodotto in esame presso l'ACIP, si registra un andamento simile nei due studi principali:
- INTELLIGENTE (MK-1654-004): 7 decessi tra i 2,409 pazienti trattati con clesrovimab; 3 tra i 1,202 trattati con placebo.
- SMART (MK-1654-007): 8 decessi tra i circa 500 pazienti trattati con clesrovimab; 4 tra i circa 500 pazienti trattati con palivizumab.
In entrambi gli studi: 15 morti nei bracci di trattamento rispetto a 7 nei controlli.
Sebbene i revisori della FDA non abbiano attribuito i decessi al clesrovimab dopo l'analisi dei casi, hanno riconosciuto esplicitamente lo squilibrio numerico.
Nel 2023 update al processo MELODY, il manoscritto pubblicato nel New England Journal of Medicine sono stati segnalati quattro decessi nel braccio nirsevimab e zero nel gruppo placebo, concludendo che il prodotto rimaneva sicuro perché quei decessi erano stati giudicati non correlati al trattamento.
Ma uno sguardo più da vicino al processo Appendice supplementare Racconta una storia diversa. Sotto il diagramma di flusso CONSORT, una nota a piè di pagina registra un quinto decesso nel braccio nirsevimab. La nota spiega che quattro decessi fino al giorno 361 sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza, mentre un ulteriore decesso al giorno 440 è stato escluso.
Tale esclusione non è in linea con quanto affermato dal processo stesso. protocollo, che ha prespecificato un follow-up di sicurezza di circa 510 giornis dopo la somministrazione. Secondo questa definizione, un decesso avvenuto il giorno 440 rientra interno la finestra di sicurezza prevista.
Un'ambiguità simile appare nel caso di Merck Prova CLEVERNel periodo di osservazione di 365 giorni sono stati segnalati sette decessi nel gruppo trattato con clesrovimab e tre nel gruppo trattato con placebo, tutti considerati "non correlati".
ancora la presentazione del CDC Includeva anche una nota a piè di pagina relativa a un ulteriore decesso avvenuto il giorno 487, dopo che il neonato aveva formalmente interrotto la partecipazione su istruzione del medico. Non è ancora chiaro se questo caso sia stato conteggiato tra i sette o trattato separatamente.
Il fatto che questo caso "out-of-window" sia stato evidenziato in dettaglio, mentre i sette decessi "in-window" sono stati presentati solo come totali, senza alcuna ripartizione delle cause o dei tempi, indica un approccio selettivo alla trasparenza. Tali pratiche di rendicontazione impediscono ai revisori indipendenti di valutare se i modelli di mortalità fossero plausibilmente dovuti al caso o giustificassero un'indagine più approfondita.
Lo stesso schema si riscontra nuovamente nello studio SMART di Merck. In questo caso, si sono verificati otto decessi tra i pazienti trattati con clerovimab contro quattro tra i neonati trattati con palivizumab. Ancora una volta, i ricercatori hanno concluso che nessuno dei decessi era "correlato" e non è stata fornita alcuna ripartizione dettagliata per tempi o cause.
La questione chiave qui non è la causalità, ma la trasparenza. Lettori e consulenti dovrebbero essere in grado di vedere ogni decesso nel dataset principale quando i totali sono così piccoli. Invece, l'articolo pubblicato riporta un numero, mentre i materiali supplementari ne rivelano un altro.
Questa segnalazione selettiva impedisce ai consulenti di valutare appieno i rischi di mortalità. E quando tutti gli studi vengono considerati nel loro insieme, emerge una preoccupante coerenza. Nessuno dei singoli studi era in grado di rilevare differenze nella mortalità e i numeri totali sono esigui. Ciononostante, quando quattro confronti randomizzati indipendenti – su due prodotti e in diverse aree geografiche – mostrano tutti più decessi nei bracci di trattamento rispetto ai controlli, la coerenza è difficile da ignorare.
Come ha affermato il Prof. Retsef Levi, uno dei soli due membri dell'ACIP che hanno votato contro l'approvazione, sottolineato: "Quattro diversi studi dimostrano che i decessi vanno tutti nella stessa direzione."
Per un prodotto destinato alla somministrazione di routine nei neonati sani a termine, anche segnali di sicurezza modesti dovrebbero indurre a un attento esame. Ciò non è accaduto in questo caso e il quadro completo della mortalità non è mai stato presentato.
Mancanza di trasparenza sulle cause di morte
Un briefing completo e trasparente all'ACIP avrebbe dovuto includere non solo il conteggio grezzo dei decessi per braccio di studio, ma anche una tabella strutturata che elencasse la causa del decesso, la tempistica e l'assegnazione al braccio per ogni caso. Questo livello di dettaglio è essenziale secondo gli attuali standard metodologici e normativi. Estensione CONSORT Harms 2022 (che si integra nella checklist principale del CONSORT) sottolinea la necessità di una segnalazione completa e prespecificata dei danni negli studi clinici randomizzati. Allo stesso modo, Linea guida ICH E9(R1) sottolinea l'importanza di definire stime (in parole povere: l'esito esatto che il processo pretende di misurare) e condurre analisi trasparenti che consentano un esame indipendente, anziché basarsi solo su giudizi narrativi.
Tuttavia, i resoconti pubblici della FDA si basano in gran parte su affermazioni narrative secondo cui i decessi "non erano correlati", senza presentare una ripartizione per gruppo di controllo che consentisse ai revisori indipendenti di verificare la presenza di cluster per tempo, sindrome o comorbilità. Né il CDC né gli sponsor del prodotto hanno fornito all'ACIP una tale rendicontazione comparativa.
Questa lacuna non è teorica. Nello studio di fase 2b sul nirsevimab, ad esempio, due decessi nel braccio di trattamento sono stati attribuiti a gastroenterite in neonati altrimenti sani: uno al giorno 143 e l'altro al giorno 338. Tali esiti sono rari. Senza una tabella trasparente a livello di braccio di trattamento delle cause e dei tempi, insieme anche a un controllo statistico di base dello squilibrio complessivo, i consulenti non sono in grado di giudicare se questi decessi riflettano una variazione casuale o un segnale di sicurezza significativo che giustifichi ulteriori indagini.
Una fonte di sorveglianza, nessuna triangolazione
Nella riunione del giugno 2025, il briefing sulla sicurezza del CDC all'ACIP si è basato esclusivamente sul Vaccine Safety Datalink (VSD), un sistema di sorveglianza attiva che collega le cartelle cliniche elettroniche di 13 sistemi sanitari statunitensi. Non è stata dimostrata alcuna analisi parallela da parte di VAERS o della FDA MedWatch, nonostante guida federale divide esplicitamente la segnalazione per i monoclonali RSV: quando l'anticorpo viene somministrato da solo, gli eventi avversi devono essere segnalati a MedWatch; quando dato insieme ai vaccini, i rapporti vanno a VAERS.
Limitando la sua analisi a una singola fonte, il CDC ha presentato all'ACIP una visione univoca della sicurezza. Questa prospettiva ristretta rischia di trascurare segnali che potrebbero emergere per primi in un altro flusso di sorveglianza, proprio per questo motivo la triangolazione tra i sistemi è considerata un'aspettativa di base nella farmacovigilanza.
Tale selettività si estendeva oltre i confini degli Stati Uniti. Indipendente dati del mondo reale Un'indagine condotta in Francia, presentata dalla ricercatrice Hélène Banoun, sottolinea ulteriormente l'importanza di una visione d'insieme. Durante la prima implementazione nazionale del nirsevimab nell'autunno del 2023, i decessi nei neonati di età compresa tra 2 e 6 giorni hanno mostrato un andamento temporale sorprendente:
- Settembre 2023: 55 decessi (aumento statisticamente significativo)
- Ottobre 2023: 62 decessi (aumento statisticamente significativo)
Quando la distribuzione è stata limitata e le scorte razionate nel novembre 2023, il numero dei decessi è sceso drasticamente a 26. Successivamente, con la ripresa della distribuzione, la mortalità è risalita a 50 a dicembre e a 52 a gennaio 2024, entrambi picchi statisticamente significativi.
Questi cambiamenti sono strettamente correlati al modello di distribuzione e ai vincoli di fornitura, suggerendo un raggruppamento temporale che, pur non dimostrando un nesso di causalità, costituisce un segnale significativo. Tali modelli reali – con le relative avvertenze metodologiche – avrebbero dovuto essere presentati insieme ai dati VSD statunitensi, ma sono stati omessi dal briefing dell'ACIP.
Nel complesso, l'omissione di segnali sia nazionali che internazionali ha fatto sì che ai membri dell'ACIP venisse mostrata solo una rassicurante parte delle prove disponibili, non il quadro completo.
Un punto cieco nella segnalazione integrata
I problemi non si limitano a quanto mostrato dall'ACIP a giugno. La classificazione stessa dei monoclonali del virus respiratorio sinciziale crea un punto cieco intrinseco nelle segnalazioni di sicurezza negli Stati Uniti. Si tratta di farmaci biologici, ma per motivi di responsabilità sono stati inseriti nel programma vaccinale infantile, il che garantisce ai produttori l'immunità ai sensi del National Vaccine Injury Compensation Program. Ai fini della fatturazione, sono trattati come farmaci. Ai fini delle segnalazioni di sicurezza, sono divisi: somministrati da soli, vengono indirizzati a MedWatch; somministrati in concomitanza con i vaccini, vengono inoltrati al VAERS.
Questa doppia identità crea quello che gli esperti chiamano un "punto cieco nella segnalazione". Spesso, i medici si affidano al VAERS per il trattamento dei neonati, ma il VAERS non ha un campo dedicato per nirsevimab o clesrovimab. Le segnalazioni possono finire erroneamente archiviate come "tipo di vaccino sconosciuto" o isolate nel database dei farmaci della FDA, invisibili agli analisti della sicurezza dei vaccini del CDC. Gli eventi possono quindi passare completamente inosservati, compromettendo il sistema stesso che dovrebbe rilevare gli allarmi precoci.
Oltre i dati: fiducia nell'ACIP
Le omissioni di giugno 2025 non erano note tecniche a piè di pagina, ma decisioni che hanno influenzato il modo in cui le prove venivano formulate da coloro che erano incaricati di salvaguardare la salute pubblica. Ai membri dell'ACIP sono state mostrate analisi parziali che minimizzavano le preoccupazioni per la sicurezza, mentre modelli più ampi e preoccupanti sono rimasti fuori dal tavolo.
Se un comitato consultivo ricostituito con promesse di indipendenza può ancora essere guidato da presentazioni incomplete, la questione va ben oltre un singolo anticorpo. La posta in gioco è se l'ACIP sarà all'altezza del suo ruolo di arbitro veramente indipendente di rischi e benefici, e se il pubblico potrà fidarsi che i suoi membri più giovani siano protetti in piena trasparenza.
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Yaffa Shir-Raz, PhD, è una ricercatrice sulla comunicazione del rischio e docente presso l'Università di Haifa e la Reichman University. La sua area di ricerca si concentra sulla comunicazione del rischio e della salute, inclusa la comunicazione delle malattie infettive emergenti (EID), come l'H1N1 e le epidemie di COVID-19. Esamina le pratiche utilizzate dalle industrie farmaceutiche e dalle autorità e organizzazioni sanitarie per promuovere problemi di salute e marchiare i trattamenti medici, nonché le pratiche di censura utilizzate dalle aziende e dalle organizzazioni sanitarie per sopprimere le voci dissenzienti nel discorso scientifico. È anche giornalista sanitaria, editore della rivista israeliana in tempo reale e membro dell'assemblea generale del PECC.
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