“Disinformazione” usata come arma per nascondere i problemi di sicurezza: il caso degli anticorpi monoclonali contro il virus respiratorio sinciziale

Una recente critica solleva una serie di obiezioni riguardo al mio articolo . Questa risposta affronta direttamente i punti sostanziali, concentrandosi esclusivamente sulle prove.

Quando si valutano nuovi interventi per neonati sani, presentare la documentazione completa sulla sicurezza, inclusi tutti i decessi, non è facoltativo; è un obbligo fondamentale. Questo è sempre vero, ma nel caso del clesrovimab di Merck, è stato particolarmente critico: la FDA ha evitato di presentare il prodotto al suo comitato consultivo con la motivazione che "non era il primo della classe". 

Ciò ha reso l'ACIP l' unico forum pubblico incaricato di esaminare il prodotto. Invece di due livelli di supervisione indipendenti, ne è rimasto uno solo. In tali circostanze, l'occultamento o la minimizzazione dei decessi ha fatto sì che l'ACIP – l'unica garanzia – non avesse a disposizione il quadro completo necessario per proteggere i neonati e le famiglie.

Prima di passare alle questioni sostanziali, è opportuno fare due precisazioni:

Gran parte della critica è dedicata ad attacchi personali ad personam . Tale retorica non rispetta i principi del dibattito scientifico ed è contraria a ciò che la scienza dovrebbe rappresentare. Pertanto, non mi soffermerò ulteriormente su questi attacchi.

Alcune delle prime affermazioni contenute nella critica riguardano in realtà un articolo della dottoressa Maryanne Demasi, che ho citato. Dato che l'ho incluso, le chiarirò brevemente:

1. “Il CDC ha suddiviso i gruppi di età (0-37 giorni vs. 38 giorni-8 mesi) per valide ragioni epidemiologiche, non per nascondere un segnale.”
   
   Il mio articolo ha evidenziato che la scissione ha annullato la significatività statistica. Un calcolo unificato mostra un aumento di quasi quattro volte del rischio di crisi epilettiche, un segnale che non è mai stato presentato all'ACIP. La scissione non è stata spiegata durante la riunione e si è verificata esattamente nel momento in cui iniziano le vaccinazioni di routine. Anche se i vaccini aggiuntivi rappresentano un fattore confondente, ciò non esonera il CDC dal suo obbligo di presentare l'analisi combinata. Un comitato consultivo merita di vedere sia i risultati stratificati che quelli aggregati.
2. “Mettere insieme i due gruppi di età non è epidemiologicamente valido.”
   
   Ho scritto esplicitamente che il problema risiede nel presentare una sola analisi stratificata che ha rimosso il segnale. Una buona pratica di farmacovigilanza richiede analisi di sensibilità, che includano finestre temporali aggregate e modelli alternativi. Un'analisi aggregata è standard nella sorveglianza post-marketing e anche il CDC avrebbe dovuto mostrarla. 
   
   Al di là della controversia fattuale, questa argomentazione dimostra una fallacia metodologica: invoca il rigore epidemiologico in modo selettivo. Il critico liquida l'analisi di sicurezza aggregata come "inappropriata", ignorando che l'aggregazione è esattamente la pratica standard per gli eventi avversi rari. Questo impiego selettivo del rigore è di per sé antiscientifico. La stessa incoerenza si riscontra nel trattamento degli intervalli di confidenza: intervalli ampi non rendono i risultati privi di significato; significano che non è possibile escludere rischi elevati, ed è proprio per questo che è richiesta la trasparenza.

Per quanto riguarda la mia critica, le affermazioni rilevanti sono le seguenti:

Affermazione 1: “Clesrovimab e nirsevimab sono fondamentalmente diversi, non 'quasi identici'”.

Il critico sostiene che il clesrovimab di Merck sia "fondamentalmente diverso" dal nirsevimab di Sanofi e che, pertanto, i risultati relativi alla sicurezza di uno non possano essere estrapolati all'altro. Tuttavia, la FDA stessa contraddice questa affermazione: nei suoi documenti ufficiali di approvazione , l'agenzia ha esplicitamente osservato che il clesrovimab "non è stato sottoposto al vaglio di un comitato consultivo della FDA perché questo farmaco non è il primo della sua classe". In altre parole, la FDA ha considerato il clesrovimab come parte della stessa classe di anticorpi monoclonali a emivita prolungata del nirsevimab e, di conseguenza, ha rinunciato a una revisione separata da parte di un comitato consultivo.

Se i prodotti fossero davvero "fondamentalmente diversi", la logica vorrebbe che la FDA convocasse una revisione indipendente della sicurezza e dell'efficacia del clesrovimab. Il fatto che non l'abbia fatto dimostra il contrario: dal punto di vista normativo, i due prodotti sono trattati come praticamente identici. Le autorità di regolamentazione non possono avere entrambe le cose, sostenendo differenze fondamentali per deviare le critiche e giustificando l'assenza di supervisione sulla base dell'identità.

Affermazione 2: "I decessi non sono stati nascosti; sono stati esaminati e ritenuti non correlati. Le autorità di regolamentazione sono trasparenti".

Questo è fuorviante. Gli stessi revisori della FDA hanno descritto lo squilibrio di mortalità come "inatteso" e "sorprendente". Il problema non è se un revisore abbia scritto "non correlato", ma se all'ACIP e al pubblico sia stato mostrato il quadro completo. Nello studio MELODY (nirsevimab):

Il giorno 440 rientra nella finestra di follow-up complessiva definita dal protocollo di 511 giorni.

Il protocollo dello studio specifica esplicitamente (p. 5): "L'analisi finale per il follow-up sulla sicurezza verrà condotta quando tutti i soggetti avranno completato l'ultima visita dello studio (ovvero, il giorno 511)". Classificarlo come "fuori finestra" si applica solo al più ristretto intervallo di 360 giorni per l'analisi statistica, non alla durata ufficiale del follow-up. In qualsiasi discussione sul bilancio complessivo della mortalità – e soprattutto nel contesto della trasparenza nei confronti di un comitato consultivo – vi è l'obbligo di presentare tutti gli eventi verificatisi tra il giorno 361 e il giorno 511, anziché limitare il quadro ai soli primi 360 giorni.

Nello studio CLEVER (clesrovimab):

Il protocollo specificava che alcuni partecipanti sarebbero stati seguiti per 365 giorni, altri per 515 giorni. Un decesso avvenuto al giorno 487 è stato riportato (slide 11) solo come segue: "Si è verificato un decesso nel gruppo trattato con clesrovimab al giorno 487 dopo l'interruzione dello studio (interruzione dello studio su raccomandazione del medico)". Oltre a questa mezza frase, non sono state fornite altre informazioni. Perché il medico ha interrotto la partecipazione? È stato a causa di un evento avverso grave? Qual era la condizione del neonato tra l'interruzione dello studio e il decesso? Si trattava di un ulteriore, ottavo decesso, o di uno dei sette già conteggiati? Persino questo punto fondamentale non è chiaro.

Il problema, tuttavia, non si limita a questi due casi citati in nota a piè di pagina. Si osserva uno schema ricorrente in entrambi i prodotti: ad esempio, i decessi attribuiti alla SIDS (sindrome della morte improvvisa del lattante), o due decessi per gastroenterite nello studio MELODY sul nirsevimab , una causa di morte estremamente rara nei neonati sani nei paesi ad alto reddito. Senza cronologie dettagliate o informazioni sulle circostanze dei casi, è impossibile stabilire se si tratti effettivamente di coincidenze casuali, come affermato, o se riflettano un segnale di allarme per la sicurezza.

Gli standard internazionali ( ICH E3, sezione 12.3.2 ) richiedono una descrizione completa per ogni decesso e altro evento avverso grave. Tali descrizioni devono illustrare dettagliatamente il decorso clinico, la tempistica esatta, i risultati di laboratorio, i trattamenti e le valutazioni di causalità sia dello sperimentatore che dello sponsor. Questo requisito non è di natura tecnica, ma essenziale per consentire ai comitati consultivi, agli enti regolatori indipendenti e al pubblico di determinare se i decessi inattesi formino uno schema ricorrente. Una mezza frase o una tabella in nota a piè di pagina non soddisfano tale requisito.

Inoltre, un briefing completo e trasparente all'ACIP avrebbe dovuto includere non solo il numero grezzo di decessi per braccio di trattamento, ma anche una tabella strutturata che elencasse la causa di morte, la tempistica e l'assegnazione al braccio per ogni caso. Tale livello di dettaglio è essenziale secondo molteplici standard metodologici e normativi. L' estensione CONSORT Harms 2022 sottolinea la necessità di una segnalazione completa e predefinita degli eventi avversi negli studi randomizzati. La linea guida ICH E9(R1) evidenzia l'importanza di definire chiaramente gli stimatori e di fornire analisi trasparenti che consentano un esame indipendente. Insieme, questi standard chiariscono che l'omissione selettiva o la tabulazione minima dei decessi non soddisfano i requisiti internazionalmente accettati.

Inoltre, sebbene la FDA abbia pubblicato una revisione integrata per nirsevimab, non ha fornito resoconti completi o cronologie per ogni decesso. Per il clesrovimab, la situazione è ancora peggiore: il prodotto non è mai stato sottoposto a un comitato consultivo della FDA, essendo stato classificato come "non il primo della sua classe". 

In altre parole, non è stata condotta alcuna revisione pubblica trasparente dei dati sulla sicurezza, proprio in un programma in cui i bracci di studio hanno mostrato un eccesso di decessi rispetto ai controlli. Senza tale revisione pubblica e senza la completa divulgazione dei dati all'ACIP, né gli esperti né il pubblico possono valutare accuratamente il rapporto rischio-beneficio.

Se il critico fosse effettivamente in possesso di dati aggiuntivi, in particolare per quanto riguarda i due decessi menzionati in calce, allora tenerli nascosti all'ACIP e al pubblico costituirebbe di per sé una violazione della trasparenza.

Anche al di là di queste carenze in termini di trasparenza, il ragionamento addotto per minimizzare i decessi segnalati si basa su fallacie metodologiche. Ignorare i decessi negli studi clinici perché derivanti da "cause diverse" (SIDS, gastroenterite, malnutrizione) ignora il principio fondamentale della farmacovigilanza: i modelli possono emergere anche senza un singolo meccanismo preciso. Coerenza, tempistica e squilibrio tra i gruppi di studio sono sufficienti a giustificare un ulteriore esame. La storia offre chiari precedenti, come nel caso del tabacco e del cancro ai polmoni, dove la causalità è stata riconosciuta molto prima che si conoscesse un meccanismo preciso.

Allo stesso modo, affidarsi ai giudizi "non correlati" individuali dei revisori della FDA illustra una fallacia del ricorso all'autorità. Le revisioni dei singoli casi operano a livello di controfattuali per singoli pazienti, mentre lo squilibrio della mortalità è un segnale a livello di popolazione. Confondere questi livelli è un errore categorico che oscura la vera questione: se i bracci dello studio differissero sistematicamente nei tassi di mortalità.

Affermazione 3: “Si ignorano i dati reali che mostrano una riduzione del 30-50% dei ricoveri ospedalieri e un’efficacia dell’80% in Canada”.

Innanzitutto, quando si valuta l'efficacia nel mondo reale, l'endpoint critico è la mortalità. I ​​ricoveri ospedalieri possono diminuire, ma ciò che conta in definitiva è se l'intervento salva vite umane o, al contrario, introduce nuovi rischi di morte. La stessa FDA ha riconosciuto "uno squilibrio inatteso" nella mortalità all'interno degli studi clinici pivotal.

Questo dato deve essere valutato alla luce della realtà: nei paesi ad alto reddito, i decessi infantili correlati al virus respiratorio sinciziale (RSV) sono già estremamente rari. Negli Stati Uniti, uno studio nazionale su oltre 80 milioni di nati vivi (1999-2018) ha documentato una media di soli 28 decessi infantili all'anno dovuti all'RSV (6.9 per 1,000,000 di nati vivi). Quando la malattia causa così pochi decessi nei neonati sani a termine, anche un piccolo eccesso numerico di decessi nei gruppi di trattamento sperimentali rappresenta un campanello d'allarme. L'analisi rischio-beneficio non può ignorare il fatto che prevenire i ricoveri ospedalieri in un gran numero di neonati è inutile se il prodotto preventivo stesso presenta un segnale di mortalità che può superare la letalità della malattia stessa. La trasparenza, pertanto, richiede la piena divulgazione delle narrazioni dei casi, della tempistica e della stratificazione, in linea con gli standard ICH E3.

Per quanto riguarda gli studi sull'"efficacia nel mondo reale" citati dal critico: il rapporto MMWR del CDC è un'analisi ecologica con importanti limitazioni: mancanza di dati sulla copertura a livello individuale, stagionalità anomala post-Covid, variazioni regionali nella disponibilità del prodotto (ad esempio, Houston), possibile sottostima e risultati provvisori solo fino a febbraio 2025. Come afferma il rapporto stesso: "I dati sulla copertura... non sono ancora disponibili a livello individuale... i modelli di circolazione post-COVID-19 potrebbero complicare i confronti... e questi sono risultati provvisori, limitati ai dati disponibili fino a febbraio 2025".

In altre parole, anche il CDC avverte che questo calo dei ricoveri ospedalieri non può essere interpretato come prova definitiva dell'efficacia nel mondo reale e certamente non può sostituire dati trasparenti sulla mortalità.

La presunta cifra canadese di "efficacia dell'80%" è ancora più debole. Qui, il critico non cita affatto una pubblicazione scientifica, ma un articolo di stampa popolare del Stampa canadese, che a sua volta si riferiva vagamente a "risultati preliminari di uno studio" senza fornire alcun link o rapporto accessibile. In altre parole, il critico ha liquidato il nostro affidamento su documenti normativi e protocolli di sperimentazione, basandoci invece su resoconti giornalistici privi di verifica scientifica. Tali affermazioni basate sui media non possono sostituire dati trasparenti e sottoposti a revisione paritaria sulla sicurezza e l'efficacia.
Questo è un esempio lampante di rigore selettivo: esigere il massimo livello di evidenza per i segnali di sicurezza, accettando al contempo lo standard più basso per le affermazioni positive sull'efficacia. Tale asimmetria erode l'integrità scientifica.

Nel complesso, la critica riflette fallimenti sistematici nel ragionamento. Respinge le analisi di sicurezza aggregate come "inadeguate", mentre accoglie acriticamente la debolezza dei report osservazionali, un rigore selettivo che distorce l'equilibrio scientifico. Tratta le note dei revisori della FDA come prova di sicurezza, nonostante l'agenzia stessa riconosca un "sorprendente squilibrio di mortalità" e non abbia mai convocato un comitato consultivo per il clesrovimab. 

Rappresenta in modo distorto le statistiche definendo "privi di significato" gli ampi intervalli di confidenza, quando in realtà evidenziano l'incertezza e la possibilità di danni clinicamente significativi. Presenta diverse cause di morte come prove contrarie a un segnale di sicurezza, ignorando che la farmacovigilanza spesso rileva schemi ricorrenti in diversi esiti. E, cosa forse più preoccupante, usa l'etichetta di "disinformazione" come arma per delegittimare la critica metodologica anziché affrontarla con i dati.

In sintesi, non si tratta di singoli individui o dibattiti personali, ma di proteggere i neonati. Quando emerge uno squilibrio nella mortalità durante le sperimentazioni di prodotti destinati a neonati sani, la trasparenza deve essere fondamentale. I comitati consultivi e il pubblico meritano la piena divulgazione dei dati – narrazioni, cronologie e analisi – non presentazioni selettive o fuorvianti che oscurino segnali critici di sicurezza. Omettere informazioni critiche e fuorviare l'ACIP compromette il processo consultivo stesso e priva il pubblico della garanzia che la sicurezza dei neonati sia rigorosamente tutelata.