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Una recente critica solleva una serie di affermazioni riguardanti il mio articoloQuesta risposta affronta direttamente i punti sostanziali, concentrandosi esclusivamente sulle prove.
Quando si valutano nuovi interventi per neonati sani, presentare la documentazione completa sulla sicurezza, inclusi tutti i decessi, non è facoltativo; è un obbligo fondamentale. Questo è sempre vero, ma nel caso del clesrovimab di Merck, è stato particolarmente critico: la FDA ha evitato di presentare il prodotto al suo comitato consultivo con la motivazione che "non era il primo della classe".
Ciò ha lasciato l'ACIP come esclusivamente Un forum pubblico incaricato di esaminare il prodotto. Invece di due livelli di controllo indipendenti, ce n'era uno solo. In tali circostanze, omettere o minimizzare i decessi significava che l'ACIP – l'unica garanzia – non riceveva il quadro completo di cui aveva bisogno per proteggere neonati e famiglie.
Prima di passare alle questioni sostanziali, è opportuno fare due precisazioni:
Una gran parte della critica è dedicata alla sfera personale ad hominem osservazioni. Tale retorica non rispetta i principi del dibattito scientifico ed è contraria a ciò che la scienza dovrebbe rappresentare. Pertanto non affronterò ulteriormente questi attacchi.
Alcune delle prime affermazioni della critica riguardano in realtà un articolo della Dott.ssa Maryanne Demasi, che ho citato. Poiché li ho inclusi, li chiarirò brevemente:
- “Il CDC ha suddiviso i gruppi di età (0-37 giorni vs. 38 giorni-8 mesi) per valide ragioni epidemiologiche, non per nascondere un segnale.”
Il mio articolo ha evidenziato che la scissione ha annullato la significatività statistica. Un calcolo unificato mostra un aumento di quasi quattro volte del rischio di crisi epilettiche, un segnale che non è mai stato presentato all'ACIP. La scissione non è stata spiegata durante la riunione e si è verificata esattamente nel momento in cui iniziano le vaccinazioni di routine. Anche se i vaccini aggiuntivi rappresentano un fattore confondente, ciò non esonera il CDC dal suo obbligo di presentare l'analisi combinata. Un comitato consultivo merita di vedere sia i risultati stratificati che quelli aggregati.
- “Mettere insieme i due gruppi di età non è epidemiologicamente valido.”
Ho scritto esplicitamente che il problema risiede nel presentare una sola analisi stratificata che ha rimosso il segnale. Una buona pratica di farmacovigilanza richiede analisi di sensibilità, che includano finestre temporali aggregate e modelli alternativi. Un'analisi aggregata è standard nella sorveglianza post-marketing e anche il CDC avrebbe dovuto mostrarla.
Al di là della controversia fattuale, questa argomentazione dimostra una fallacia metodologica: invoca il rigore epidemiologico in modo selettivo. Il critico liquida l'analisi di sicurezza aggregata come "inappropriata", ignorando che l'aggregazione è esattamente la pratica standard per gli eventi avversi rari. Questo impiego selettivo del rigore è di per sé antiscientifico. La stessa incoerenza si riscontra nel trattamento degli intervalli di confidenza: intervalli ampi non rendono i risultati privi di significato; significano che non è possibile escludere rischi elevati, ed è proprio per questo che è richiesta la trasparenza.
Per quanto riguarda la mia critica, le affermazioni rilevanti sono le seguenti:
Affermazione 1: “Clesrovimab e nirsevimab sono fondamentalmente diversi, non 'quasi identici'”.
Il critico sostiene che il clesrovimab di Merck sia "fondamentalmente diverso" dal nirsevimab di Sanofi, e che pertanto i risultati sulla sicurezza dell'uno non possano essere estrapolati all'altro. Eppure la stessa FDA contraddice questa affermazione: nella sua documenti ufficiali di approvazione, l'agenzia ha osservato esplicitamente che il clesrovimab era "non è stato sottoposto al comitato consultivo della FDA perché questo farmaco non è il primo della sua categoria." In altre parole, la FDA ha ritenuto il clesrovimab parte della stessa classe di anticorpi monoclonali a emivita prolungata del nirsevimab e pertanto ha rinunciato a una revisione separata da parte di un comitato consultivo.
Se i prodotti fossero davvero "fondamentalmente diversi", la logica vorrebbe che la FDA convocasse una revisione indipendente della sicurezza e dell'efficacia del clesrovimab. Il fatto che non l'abbia fatto dimostra il contrario: dal punto di vista normativo, i due prodotti sono trattati come praticamente identici. Le autorità di regolamentazione non possono avere entrambe le cose, sostenendo differenze fondamentali per deviare le critiche e giustificando l'assenza di supervisione sulla base dell'identità.
Questo è fuorviante. Gli stessi revisori della FDA hanno descritto lo squilibrio nella mortalità come "inaspettato" e "sorprendente". Il problema non è se un revisore abbia scritto "non correlato", ma se all'ACIP e al pubblico sia stato mostrato il quadro completo. Nello studio MELODY (nirsevimab):
Il giorno 440 rientra nella finestra di follow-up complessiva definita dal protocollo di 511 giorni.
Quello dello studio protocollo osserva esplicitamente (p. 5): “L'analisi finale per il follow-up sulla sicurezza verrà condotta quando tutti i soggetti avranno completato l'ultima visita dello studio (ovvero, giorno 511).” Classificarlo come "fuori dalla finestra" si applica solo al più ristretto periodo di analisi statistica di 360 giorni, non alla durata ufficiale del follow-up. In qualsiasi discussione sul bilancio complessivo della mortalità – e soprattutto nel contesto della trasparenza nei confronti di un comitato consultivo – vi è l'obbligo di presentare tutti gli eventi verificatisi tra il giorno 361 e il giorno 511, anziché limitare il quadro ai soli primi 360 giorni.
Nello studio CLEVER (clesrovimab):
. protocollo specificato che alcuni partecipanti sono stati seguiti per 365 giorni, altri per 515 giorni. Un decesso al giorno 487 è stato segnalati (diapositiva 11) solo come: “Si è verificato un decesso nel gruppo trattato con clesrovimab il giorno 487 dopo l'interruzione dello studio (studio interrotto su raccomandazione del medico).” Oltre a quella mezza frase, non è stata fornita alcuna informazione. Perché il medico ha interrotto la partecipazione? È stato a causa di un evento avverso grave? Quali erano le condizioni del neonato tra l'interruzione e il decesso? Si è trattato di un ulteriore, ottavo decesso o di uno dei sette già conteggiati? Anche questo punto fondamentale non è chiaro.
Ma il problema non si limita a questi due casi. Uno schema ricorrente è visibile in entrambi i prodotti: ad esempio, i decessi attribuiti alla SIDS o due decessi per gastroenterite nel caso di Nirsevimab. Prova MELODY – una causa di morte estremamente rara nei neonati sani nei paesi ad alto reddito. Senza una cronologia dettagliata o le circostanze dei casi, è impossibile giudicare se si siano effettivamente trattate di coincidenze casuali, come affermato, o se riflettano un segnale di sicurezza.
Standard internazionali (ICH E3, sezione 12.3.2) richiedono resoconti completi per ogni decesso e altri eventi avversi gravi. Questi resoconti devono dettagliare il decorso clinico, la tempistica esatta, i risultati di laboratorio, i trattamenti e le valutazioni di causalità sia dello sperimentatore che dello sponsor. Questo requisito non è tecnico: è essenziale per consentire ai comitati consultivi, agli enti regolatori indipendenti e al pubblico di determinare se i decessi inaspettati formano un modello. Una mezza frase o una tabella con note a piè di pagina non soddisfano tale standard.
Inoltre, un briefing completo e trasparente all'ACIP avrebbe dovuto includere non solo il conteggio grezzo dei decessi per braccio di studio, ma anche una tabella strutturata che elencasse la causa del decesso, la tempistica e l'assegnazione al braccio per ogni caso. Questo livello di dettaglio è essenziale secondo molteplici standard metodologici e normativi. Estensione CONSORT Harms 2022 sottolinea la necessità di una segnalazione completa e predeterminata dei danni negli studi randomizzati. Linea guida ICH E9(R1) sottolinea la necessità di definire in modo chiaro le stime e di fornire analisi trasparenti che consentano un controllo indipendente. Insieme, questi standard chiariscono che l'omissione selettiva o la tabulazione minima dei decessi non soddisfano i requisiti accettati a livello internazionale.
Inoltre, sebbene la FDA abbia pubblicato una revisione integrata per nirsevimab, non ha fornito resoconti completi o cronologie per ogni decesso. Per il clesrovimab, la situazione è ancora peggiore: il prodotto non è mai stato sottoposto a un comitato consultivo della FDA, essendo stato classificato come "non il primo della sua classe".
In altre parole, non è stata condotta alcuna revisione pubblica trasparente dei dati sulla sicurezza, proprio in un programma in cui i bracci di studio hanno mostrato un eccesso di decessi rispetto ai controlli. Senza tale revisione pubblica e senza la completa divulgazione dei dati all'ACIP, né gli esperti né il pubblico possono valutare accuratamente il rapporto rischio-beneficio.
Se il critico fosse effettivamente in possesso di dati aggiuntivi, in particolare per quanto riguarda i due decessi menzionati in calce, allora tenerli nascosti all'ACIP e al pubblico costituirebbe di per sé una violazione della trasparenza.
Anche al di là di queste carenze in termini di trasparenza, il ragionamento addotto per minimizzare i decessi segnalati si basa su fallacie metodologiche. Ignorare i decessi negli studi clinici perché derivanti da "cause diverse" (SIDS, gastroenterite, malnutrizione) ignora il principio fondamentale della farmacovigilanza: i modelli possono emergere anche senza un singolo meccanismo preciso. Coerenza, tempistica e squilibrio tra i gruppi di studio sono sufficienti a giustificare un ulteriore esame. La storia offre chiari precedenti, come nel caso del tabacco e del cancro ai polmoni, dove la causalità è stata riconosciuta molto prima che si conoscesse un meccanismo preciso.
Allo stesso modo, affidarsi ai giudizi "non correlati" individuali dei revisori della FDA illustra una fallacia del ricorso all'autorità. Le revisioni dei singoli casi operano a livello di controfattuali per singoli pazienti, mentre lo squilibrio della mortalità è un segnale a livello di popolazione. Confondere questi livelli è un errore categorico che oscura la vera questione: se i bracci dello studio differissero sistematicamente nei tassi di mortalità.
Affermazione 3: “Si ignorano i dati reali che mostrano una riduzione del 30-50% dei ricoveri ospedalieri e un’efficacia dell’80% in Canada”.
In primo luogo, quando si valuta l'"efficacia nel mondo reale", l'endpoint critico è la mortalità. I ricoveri ospedalieri possono diminuire, ma ciò che conta in definitiva è se l'intervento salva vite umane o, al contrario, introduce nuovi rischi di morte. La FDA stessa riconosciuto “uno squilibrio inaspettato” nella mortalità all’interno degli studi cardine.
Questo deve essere valutato rispetto alla situazione reale: nei paesi ad alto reddito, i decessi infantili correlati al virus respiratorio sinciziale sono già estremamente rari. Negli Stati Uniti, un'epidemia a livello nazionale studio Uno studio su oltre 80 milioni di nati vivi (1999-2018) ha documentato una media di soli 28 decessi infantili all'anno dovuti al virus respiratorio sinciziale (RSV) (6.9 ogni 1,000,000 di nati vivi). Quando la malattia causa così pochi decessi nei neonati sani a termine, anche un piccolo eccesso numerico di decessi nei bracci di studio solleva un campanello d'allarme. L'analisi rischio-beneficio non può ignorare che prevenire i ricoveri ospedalieri in un gran numero di neonati è inutile se il prodotto preventivo stesso trasmette un segnale di mortalità che può superare la letalità della malattia stessa. La trasparenza, pertanto, richiede la piena divulgazione delle descrizioni dei casi, della tempistica e della stratificazione, in linea con gli standard ICH E3.
Per quanto riguarda gli studi sull'”efficacia nel mondo reale” citati dal critico: il CDC Rapporto MMWR è un'analisi ecologica con importanti limitazioni: assenza di dati di copertura a livello individuale, stagionalità post-Covid anomala, variazioni regionali nella disponibilità dei prodotti (ad esempio, Houston), possibile sottostima e risultati intermedi solo fino a febbraio 2025. Come afferma il rapporto stesso: "I dati di copertura... non sono ancora disponibili a livello individuale... i modelli di circolazione post-COVID-19 potrebbero complicare i confronti... e questi sono risultati intermedi, limitati ai dati disponibili fino a febbraio 2025".
In altre parole, anche il CDC avverte che questo calo dei ricoveri ospedalieri non può essere interpretato come prova definitiva dell'efficacia nel mondo reale e certamente non può sostituire dati trasparenti sulla mortalità.
La presunta cifra canadese di "efficacia dell'80%" è ancora più debole. Qui, il critico non cita affatto una pubblicazione scientifica, ma un articolo di stampa popolare del Stampa canadese, che a sua volta si riferiva vagamente a "risultati preliminari di uno studio" senza fornire alcun link o rapporto accessibile. In altre parole, il critico ha liquidato il nostro affidamento su documenti normativi e protocolli di sperimentazione, basandoci invece su resoconti giornalistici privi di verifica scientifica. Tali affermazioni basate sui media non possono sostituire dati trasparenti e sottoposti a revisione paritaria sulla sicurezza e l'efficacia.
Questo è un esempio lampante di rigore selettivo: esigere il massimo livello di evidenza per i segnali di sicurezza, accettando al contempo lo standard più basso per le affermazioni positive sull'efficacia. Tale asimmetria erode l'integrità scientifica.
Nel complesso, la critica riflette fallimenti sistematici nel ragionamento. Respinge le analisi di sicurezza aggregate come "inadeguate", mentre accoglie acriticamente la debolezza dei report osservazionali, un rigore selettivo che distorce l'equilibrio scientifico. Tratta le note dei revisori della FDA come prova di sicurezza, nonostante l'agenzia stessa riconosca un "sorprendente squilibrio di mortalità" e non abbia mai convocato un comitato consultivo per il clesrovimab.
Rappresenta in modo distorto le statistiche definendo "privi di significato" gli ampi intervalli di confidenza, quando in realtà evidenziano l'incertezza e la possibilità di danni clinicamente significativi. Presenta diverse cause di morte come prove contrarie a un segnale di sicurezza, ignorando che la farmacovigilanza spesso rileva schemi ricorrenti in diversi esiti. E, cosa forse più preoccupante, usa l'etichetta di "disinformazione" come arma per delegittimare la critica metodologica anziché affrontarla con i dati.
In sintesi, non si tratta di singoli individui o dibattiti personali, ma di proteggere i neonati. Quando emerge uno squilibrio nella mortalità durante le sperimentazioni di prodotti destinati a neonati sani, la trasparenza deve essere fondamentale. I comitati consultivi e il pubblico meritano la piena divulgazione dei dati – narrazioni, cronologie e analisi – non presentazioni selettive o fuorvianti che oscurino segnali critici di sicurezza. Omettere informazioni critiche e fuorviare l'ACIP compromette il processo consultivo stesso e priva il pubblico della garanzia che la sicurezza dei neonati sia rigorosamente tutelata.
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Yaffa Shir-Raz, PhD, è una ricercatrice sulla comunicazione del rischio e docente presso l'Università di Haifa e la Reichman University. La sua area di ricerca si concentra sulla comunicazione del rischio e della salute, inclusa la comunicazione delle malattie infettive emergenti (EID), come l'H1N1 e le epidemie di COVID-19. Esamina le pratiche utilizzate dalle industrie farmaceutiche e dalle autorità e organizzazioni sanitarie per promuovere problemi di salute e marchiare i trattamenti medici, nonché le pratiche di censura utilizzate dalle aziende e dalle organizzazioni sanitarie per sopprimere le voci dissenzienti nel discorso scientifico. È anche giornalista sanitaria, editore della rivista israeliana in tempo reale e membro dell'assemblea generale del PECC.
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