I dettagli della sicurezza del vaccino Covid

Al momento dell'approvazione della FDA per qualsiasi vaccino, è impossibile sapere se provoca reazioni avverse gravi rare e inaspettate. Più di un anno dopo l'approvazione del vaccino Covid, dovremmo avere queste informazioni, ma non le abbiamo. Questo è un problema serio. 

Se i vaccini sono per lo più sicuri, le persone devono saperlo, quindi non esitano a vaccinarsi. Se ci sono seri problemi di sicurezza, le persone devono saperlo, in modo da poter valutare correttamente i rischi e i benefici, che variano in base all'età. Questo fallimento ha costretto le persone a prendere le proprie decisioni sulla base di prove aneddotiche. Ha anche portato a una minore fiducia nel CDC e nella FDA. Sfortunatamente, questa sfiducia si estende oltre i vaccini Covid anche ad altri vaccini. 

Negli ultimi due decenni, ho lavorato a stretto contatto con il CDC e la FDA per aiutare a progettare i sistemi utilizzati per monitorare la sicurezza dei vaccini dopo l'approvazione della FDA. Durante la pandemia, la FDA e il CDC non hanno utilizzato i sistemi in modo ottimale e i giornalisti e il pubblico li capiscono male.

Questo saggio descrive i sistemi di sorveglianza della sicurezza dei vaccini, cosa possono e non possono ottenere, come sono stati utilizzati per valutare i due vaccini Covid mRNA (Pfizer e Moderna) e come possono rispondere alle importanti domande sulla sicurezza dei vaccini a cui abbiamo bisogno di risposte urgenti . 

Studi clinici di pre-approvazione

Quando la FDA approva un farmaco o un vaccino, ne conosciamo l'efficacia da studi clinici randomizzati, ma la nostra conoscenza della sua sicurezza e delle potenziali reazioni avverse è limitata. Questo è inevitabile. Per misurare l'efficacia – se il vaccino funziona per prevenire esiti indesiderati come infezioni o ospedalizzazione – spesso è sufficiente valutare il prodotto su poche migliaia di persone. 

Tale dimensione del campione, tuttavia, non è sufficiente per determinare se il vaccino provoca reazioni avverse rare ma gravi. Pfizer ha valutato il suo vaccino su 18,860 persone. Se una reazione avversa si verifica solo in una persona su 10,000, e vediamo una o due di queste reazioni avverse nella sperimentazione clinica, ciò non è sufficiente per determinare se il vaccino ha causato la reazione o se si è verificata solo per caso. 

Inoltre, se lo studio randomizzato non include un numero sufficiente di persone provenienti da importanti gruppi demografici, possiamo dire poco sulla sua sicurezza in quel gruppo. Lo studio Pfizer non ha incluso molte persone sotto i 30 anni, sopra gli 80 anni o donne in gravidanza, quindi non possiamo sapere molto sulle reazioni avverse per quei gruppi dal solo studio. 

Il produttore farmaceutico raccoglie attivamente informazioni su avverso eventi durante la prova, e le prove forniscono le informazioni migliori e più affidabili in merito comune reazioni avverse al vaccino che si verificano entro pochi mesi dalla vaccinazione. 

Per i vaccini mRNA, dolore al sito di iniezione, febbre, brividi, dolori muscolari e articolari, affaticamento e mal di testa si sono verificati più comunemente tra i vaccinati rispetto al gruppo placebo. A causa della randomizzazione, possiamo dedurre che il vaccino Covid ha causato queste reazioni. Queste reazioni avverse lievi erano attese, poiché la maggior parte dei vaccini le causa, sebbene siano più comuni rispetto alla maggior parte degli altri vaccini. 

Monitoraggio della sicurezza dei vaccini dopo l'approvazione

Poiché gli studi clinici sono troppo piccoli per dirci se il vaccino provoca reazioni avverse rare ma gravi, è necessario effettuare una sorveglianza di sicurezza post-commercializzazione dopo che la FDA ha già approvato il prodotto. Negli Stati Uniti, i tre più importanti sistemi di sorveglianza della sicurezza dei vaccini post-commercializzazione sono i Sistema di segnalazione degli eventi avversi del vaccino (VAERS), il Datalink sulla sicurezza dei vaccini (VSD) e il Efficacia biologica e sistema di sicurezza (MIGLIORE). Esistono altri sistemi di valutazione della sicurezza dei vaccini in altri paesi. Negli Stati Uniti abbiamo anche i CDC Dopo il controllo dello stato di vaccinazione (vSafe) e il Progetto di valutazione della sicurezza dell'immunizzazione clinica (CISA), ma non hanno la stessa capacità di valutare la causalità come VSD o BEST.

Sistema di segnalazione degli eventi avversi del vaccino (VAERS)

Amministrato congiuntamente dal CDC e dalla FDA, VAERS è un sistema di segnalazione passiva in cui chiunque può segnalare un vaccino avverso plausibile o sospetto al CDC/FDA, inclusi medici, infermieri, pazienti, famiglie e amici. I produttori di vaccini devono inoltrare i rapporti che ricevono al sistema VAERS. La maggior parte dei paesi ha sistemi simili non solo per i vaccini ma anche per i farmaci.

VAERS e altri sistemi di segnalazione passiva hanno punti di forza e di debolezza, ma soprattutto questi ultimi. Il punto di forza è che è universale in modo che una reazione avversa possa essere segnalata indipendentemente da dove o quando si verifica. I due principali punti deboli sono la sottostima e la sovrastima. L'eccesso di segnalazioni deriva dal fatto che il vaccino non è necessariamente la causa di tutti gli eventi avversi che si verificano subito dopo la vaccinazione. Cioè, molti rapporti VAERS sono eventi accidentali non correlati al vaccino. 

Di per sé, il numero di eventi riportati dopo la vaccinazione (ictus, convulsioni, infarti, decessi, ecc.) è quindi di utilità limitata poiché tali eventi potrebbero essersi verificati anche senza il vaccino. La chiave è se ci sono più eventi di quanto ci si aspetterebbe per caso se il vaccino non li avesse causati. Per determinare con precisione se il vaccino fosse responsabile di tali eventi, dobbiamo sapere con precisione quante persone sono state vaccinate e dobbiamo ricevere tutti i loro eventi sanitari, nonché gli eventi sanitari da un gruppo di confronto non vaccinato. Niente di tutto questo è disponibile in VAERS.

Metodi epidemiologici sofisticati, come "rapporti di segnalazione proporzionali" e "riduzione gamma-Poisson" possono aiutare a superare alcuni, ma non tutti, questi problemi. Rendendo pubblici i conteggi VAERS grezzi senza tali analisi di accompagnamento, il CDC e la FDA hanno generato più confusione che chiarezza da questi dati. 

Ci sono due usi principali per il sistema VAERS. Uno è trovare reazioni avverse che si verificano entro poche ore dalla vaccinazione. Ha funzionato per il vaccino Covid, come ha scoperto rapidamente VAERS a piccolo rischio di anafilassi subito dopo aver ricevuto il vaccino Covid a circa uno ogni 100,000 dosi. L'anafilassi è una reazione allergica potenzialmente pericolosa per la vita che medici e infermieri possono facilmente trattare con l'adrenalina. 

Alla fine del 2020, quando è iniziata la campagna di vaccinazione contro il Covid, alcuni funzionari della sanità pubblica hanno proposto siti di vaccinazione drive-through, dove le persone avrebbero abbassato il finestrino dell'auto, vaccinato e poi se ne sarebbero andati. Ma se si verifica anafilassi, è meglio avere un'infermiera nelle vicinanze per fornire l'epinefrina piuttosto che guidare su un'autostrada trafficata. Il reperto di anafilassi in VAERS ha messo un fine ai piani drive-through. Invece, i pazienti vengono vaccinati nelle strutture sanitarie e viene chiesto di rimanere in giro per almeno 15 minuti dopo la vaccinazione.

Nel loro articolo pubblicato sui dati del vaccino VAERS Covid, il CDC fornisce conteggi grezzi degli eventi avversi segnalati e conteggi divisi per il numero stimato di dosi di vaccino somministrate. Fondamentalmente, non ci sono informazioni sul fatto che gli eventi avversi si verifichino più spesso di quanto ci si aspetterebbe per caso, il che è necessario per determinare se i vaccini potrebbero averli causati. Questa non è colpa degli scienziati altamente competenti del CDC che fanno le analisi. È una debolezza intrinseca dei dati VAERS. 

Lo hanno scritto gli autori dell'articolo del CDC "la maggior parte degli eventi avversi segnalati sono stati lievi e di breve durata”.

Nel tentativo di rassicurare il pubblico sui vaccini, i media hanno usato questo come un morso da portare a casa, ma sfortunatamente non ha senso. I pazienti si preoccupano della probabilità che si verifichi una reazione avversa grave per dose di vaccinazione; il rapporto tra eventi lievi e gravi osservati è irrilevante. Un vaccino con una reazione avversa lieve e una grave per 1 milione di dosi ha un rapporto "terrificante" 1:1. Ma è molto meglio di un vaccino con cinquanta reazioni avverse lievi e una grave ogni 100 dosi somministrate, anche se quest'ultimo ha un rapporto 50:1 più "rassicurante".  

La seconda utilità significativa dei dati VAERS consiste nel generare un elenco di potenziali reazioni avverse che i ricercatori possono approfondire utilizzando i sistemi VSD e BEST. Ad esempio, dopo aver analizzato i dati VAERS, gli autori CDC del appena citato articolo ha concluso che i decessi per malattie cardiache devono essere ulteriormente studiati per vedere se i vaccini Covid ne aumentano la frequenza. Sulla base dei primi dati VAERS, i ricercatori hanno anche identificato altri effetti collaterali potenzialmente gravi che necessitavano di ulteriori indagini, tra cui coagulopatia (incapacità del sangue di coagulare), ictus, miocardite (infiammazione del cuore), infarto miocardico acuto (attacco cardiaco), paralisi di Bell (paralisi dei muscoli del viso) e sindrome di Guillain-Barré (una rara malattia del sistema immunitario).

Collegamento dati sulla sicurezza dei vaccini (VSD)

Il Vaccine Safety Datalink è una collaborazione tra il CDC e diversi sistemi sanitari integrati, ognuno dei quali rende disponibili le cartelle cliniche elettroniche dei pazienti per l'analisi dei dati. In VSD, una coorte esposta di soggetti vaccinati è definita indipendentemente da eventuali successivi eventi sanitari. Tutte le visite mediche sono disponibili indipendentemente dallo stato di vaccinazione, il che significa che il VSD non soffre degli stessi bias di segnalazione del VAERS. 

I ricercatori possono quindi confrontare i conteggi degli eventi avversi osservati con ciò che ci si aspetterebbe per caso in assenza di vaccinazione. I ricercatori stimano quest'ultimo utilizzando (i) conteggi storici nella stessa popolazione, (ii) controlli simultanei di individui non vaccinati simili o (iii) autocontrolli (confrontando periodi di tempo diversi degli stessi individui vaccinati). Avere una coorte di controllo o un periodo di tempo è di fondamentale importanza per determinare se gli eventi sanitari osservati nella coorte vaccinata sono causati o non correlati al vaccino. 

Ad esempio, nel mio lavoro con il VSD, abbiamo appreso che il vaccino contro morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV) provoca convulsioni febbrili nei bambini di un anno. Nei dati VSD, ci sono state molte più crisi epilettiche nei giorni da 7 a 10 dopo la vaccinazione rispetto a 1-6 giorni o da 11 a 42 giorni dopo la vaccinazione. Se le convulsioni non fossero correlate al vaccino, ci aspetteremmo di vedere approssimativamente lo stesso numero di convulsioni ogni giorno dopo la vaccinazione. Per questo motivo, i pediatri non somministrano più il vaccino MMRV ai bambini di un anno.

Il vaccino MMRV è ancora utilizzato per il vaccino di richiamo, somministrato a bambini di età compresa tra 4 e 6 anni, per i quali non esiste un tale rischio in eccesso. Ai bambini vengono invece somministrate due iniezioni separate rispettivamente per MMR e varicella. 

MMRV è un potente esempio del potenziale del sistema VSD, che ha rilevato rapidamente questo problema di sicurezza subito dopo il lancio del vaccino. La scoperta ha costernato Merck, il produttore del vaccino e altri che avevano promosso il nuovo vaccino. È stata un'accesa teleconferenza, per non dire altro, quando abbiamo presentato questi risultati a Merck, ma il programma dei vaccini per l'infanzia è stato modificato a causa dei risultati del VSD.

Il VSD ha fornito definitivo prova che i vaccini Covid mRNA causano la miocardite. Quando tutti i gruppi di età sono stati combinati, non c'era evidenza di un aumento del rischio di miocardite, ma c'era un'associazione forte e chiara per i giovani adulti, con i giovani uomini che avevano il rischio più alto. Il VSD ha anche confermato il risultato VAERS per quanto riguarda l'anafilassi. Le prime analisi dei dati VSD non hanno riscontrato altri problemi con i vaccini mRNA quando tutti i gruppi di età sono stati combinati. Nessuno dei due Trova VSD un eccesso di rischio di decessi non correlati al Covid dopo uno qualsiasi dei tre vaccini Covid.

Efficacia biologica e sistema di sicurezza (BEST)

Utilizzando i dati sui reclami dell'assicurazione sanitaria, la FDA ha creato un sistema simile al VSD. È decollato poco prima della pandemia, quindi non ha una lunga esperienza come il VSD. Ma la popolazione che analizza è di dimensioni maggiori e, attraverso il programma Medicare, la FDA ha dati migliori sugli americani più anziani rispetto al VSD.

In modo simile a VSD, la FDA può tracciare ogni evento sanitario, comprese diagnosi, ricoveri e procedure, e tracciare nel tempo le coorti vaccinate e di controllo. Nel luglio 2021 il Lo ha riferito la FDA che per gli over 65 che assumevano il vaccino Pfizer, il sistema BEST aveva "segnalato" quattro potenziali reazioni avverse: embolia polmonare, infarto miocardico acuto, trombocitopenia immunitaria e coagulazione intravascolare disseminata. La FDA non ha fornito alcun dato nel suo annuncio e, per quanto ne so, non ha pubblicato alcuna analisi di follow-up. Hanno fornito dati su miocardite.

Preoccupazioni per la sicurezza dei vaccini

La sicurezza del vaccino deve sempre essere valutata in relazione al rischio di malattia e all'efficacia del vaccino. Gli anziani hanno un alto rischio di mortalità per Covid, quindi a meno che non lo abbiano già fatto immunità naturale da una precedente infezione da Covid, il beneficio della vaccinazione supera il piccolo rischio di reazioni avverse note e potenzialmente sconosciute. La mortalità da Covid lo è eccezionalmente basso per bambini e giovani adulti, quindi per loro non è chiaro se il beneficio limitato della vaccinazione superi il profilo di sicurezza ancora sconosciuto del vaccino. 

Sappiamo che esiste un piccolo rischio di miocardite, ma non sappiamo ancora abbastanza su altri potenziali problemi cardiaci, né sulle conseguenze a lungo termine della miocardite indotta dal vaccino. Un recente Studio CDC ha mostrato un minor rischio di miocardite dopo la vaccinazione rispetto a dopo l'infezione da Covid, ma questo non è il confronto rilevante. Poiché la maggior parte delle persone vaccinate alla fine prenderà il Covid nonostante la vaccinazione, il confronto corretto è il rischio di miocardite dopo l'infezione da Covid rispetto al rischio combinato di miocardite dopo la vaccinazione e dopo la successiva infezione da Covid post-vaccinazione. 

È naturale che il pubblico abbia domande e preoccupazioni sulle reazioni avverse al vaccino e ancora di più considerando che molti governi, aziende e scuole impongono il vaccino. Negli Stati Uniti, le discussioni pubbliche sulla sicurezza dei vaccini si sono concentrate principalmente sui produttori di vaccini farmaceutici, sui dati VAERS e sui rapporti aneddotici. Le aziende farmaceutiche non dispongono dei dati necessari per rispondere adeguatamente alle domande sulla sicurezza dei vaccini e qualsiasi informazione sugli effetti collaterali segnalata deve essere inoltrata al VAERS. 

Mentre ci sono stati eroico sforzi per analizzare e interpretare i dati VAERS pubblicamente disponibili, non è qui che si troveranno le risposte definitive poiché VAERS non può stabilire la causalità nel modo in cui possono farlo i sistemi VSD e BEST. 

Abbiamo costruito i sistemi di sorveglianza della sicurezza dei vaccini per trovare rapidamente eventuali reazioni avverse causate dai vaccini quando esistono e assicurare al pubblico la loro sicurezza quando sono al sicuro. Ciò è accaduto solo in parte con i vaccini Covid. Sia il VSD che il BEST hanno eccellenti epidemiologi di base nel personale. Il VSD è stato in grado di rilevare e quantificare l'aumento del rischio di miocardite dopo la vaccinazione Covid e mostrare come tale rischio varia in base all'età e al sesso. 

Per i vaccini mRNA, la grande domanda che necessita di una risposta urgente è se causano un aumento del rischio di infarto e/o altri gravi problemi cardiaci. Ci sono molti resoconti aneddotici, soprattutto tra giovani atleti maschie molti rapporti VAERS. 

Nel luglio 2021 la FDA segnalati su un potenziale segnale dal sistema BEST in un momento in cui il VSD non aveva ancora segnalato questo risultato. L'unico modo per sapere se si tratta di reazioni avverse causate dal vaccino o meno è concentrarsi meno sui rapporti VAERS ed esaminare invece i dati VSD e BEST. CDC e FDA hanno il dati, di riferimento e conoscenza per rispondere alle preoccupazioni. Perché non lo hanno?

I funzionari della sanità pubblica affrontano la tentazione di respingere sommariamente le storie aneddotiche di lesioni da vaccino e le persone preoccupate per i rapporti VAERS disponibili al pubblico, ma nella salute pubblica non possiamo farlo. Dobbiamo prendere sul serio le preoccupazioni delle persone. 

Qualunque sia la verità, dobbiamo determinare in modo convincente se c'è un problema o meno e rendere pubbliche tali prove. Piuttosto che il CDC e la FDA alimentano il pubblico con dati VAERS inferiori che non possono rispondere alla domanda, gli americani meritano di ricevere prove solide dai sistemi VSD e BEST superiori.