La riunione della scorsa settimana del comitato consultivo sui vaccini del CDC è stata diversa da qualsiasi altra avvenuta di recente.
Si è trattato della prima sessione plenaria del nuovo Comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP), un comitato ora interamente selezionato dal Ministro della Salute Robert F. Kennedy, Jr., e incaricato di ripristinare la fiducia del pubblico nella politica vaccinale.
Nel corso di due giorni, il comitato ha affrontato argomenti spinosi come la sicurezza del vaccino contro il Covid-19, il timerosal nei vaccini antinfluenzali e la preparazione alle future minacce di malattie infettive.
Ma è stata una singola votazione, quella relativa alla possibilità di raccomandare un prodotto appena approvato, il clesrovimab, a dividere il comitato.
Il clesrovimab, commercializzato come Enflonsia, non è un vaccino. È un anticorpo monoclonale a lunga durata d'azione progettato per prevenire la malattia grave da virus respiratorio sinciziale (RSV) nei neonati durante la loro prima stagione di trasmissione.
Il CDC ha proposto di offrirlo a tutti i neonati di età inferiore agli otto mesi le cui madri non abbiano ricevuto il vaccino contro il virus respiratorio sinciziale nella fase avanzata della gravidanza.
Due membri del comitato consultivo, il dott. Retsef Levi e la dott.ssa Vicky Pebsworth, hanno votato "no".
Levi non è estraneo alla valutazione del rischio. Professore al MIT con una profonda esperienza in analisi dei dati e processi decisionali basati sul rischio, ha esaminato attentamente cinque studi clinici sui monoclonali del virus respiratorio sinciziale, tra cui il clesrovimab e il suo predecessore, il nirsevimab.
Ciò che scoprì lo fece riflettere: in ogni sperimentazione, si verificavano più decessi infantili nei gruppi di trattamento rispetto ai gruppi di controllo.
Levi ha riconosciuto che gli studi erano di piccole dimensioni e non sufficientemente potenti da rilevare differenze "statistiche" nella mortalità, ma la costanza di questo squilibrio era difficile da ignorare.
Tra i decessi vi erano rari casi di gastroenterite in neonati altrimenti sani: eventi che sfuggivano a ogni facile spiegazione.
"Quattro diversi studi clinici mostrano tutti che i decessi vanno nella stessa direzione", ha detto ai presenti. "Non dovremmo preoccuparci che ci siano potenziali segnali di sicurezza?"
Ciò che lo turbò ulteriormente fu il fatto che il CDC non aveva presentato questi dati al comitato.
Poco prima del voto, Levi ha parlato non solo come scienziato, ma anche come padre. "Sono uno scienziato, ma sono anche padre di sei figli... Se avessi un bambino prematuro, potrei prenderlo in considerazione. Ma darlo a un neonato sano? Mi preoccuperei di usarlo".
Il resto del comitato ha votato a favore della raccomandazione del prodotto.
Nei giorni successivi alla riunione, il co-presidente del comitato, il dott. Robert Malone, ha elaborato il suo ragionamento in un Post pubblica.
Ha riconosciuto che i rischi di RSV nei neonati sono bassi, colpendo circa il 2-3% della popolazione, ma ha affermato che i casi più gravi si verificano in neonati senza fattori di rischio noti. Ciò rende impossibile prevedere chi sarà colpito più duramente.
"Potrebbe sembrare un numero esiguo, a meno che il tuo bambino non sia uno di questi", ha scritto Malone.
"I rischi delle iniezioni di anticorpi sono molto inferiori al rischio che il tuo bambino, altrimenti sano, sia uno dei pochi sfortunati che sviluppano una grave malattia da virus respiratorio sinciziale", ha aggiunto.
Per lui, la raccomandazione generica era una risposta pragmatica a una malattia imprevedibile. Non potendo sapere quali neonati avrebbero potuto ammalarsi gravemente, una singola dose a lunga durata d'azione prima della stagione del virus respiratorio sinciziale offriva un certo grado di protezione.
Levi, tuttavia, la vedeva diversamente.
Riteneva che la FDA, il CDC o Merck – il produttore del prodotto – non avessero affrontato adeguatamente gli squilibri degli studi clinici. I risultati non erano statisticamente conclusivi, ma a suo avviso erano troppo coerenti per essere ignorati.
Levi, invece, ha sostenuto un approccio precauzionale per un intervento mirato ai neonati sani nati a termine.
In questa intervista esclusiva, Levi analizza i dati che hanno influenzato il suo voto di dissenso e riflette sulla responsabilità che deriva dall'andare contro la maggioranza.
👉 Leggi l'intervista completa al Dott. Retsef Levi, modificata per brevità.
DEMASI: È difficile votare contro gli altri membri del comitato quando il presidente vi invita tutti a votare uno alla volta?
LEVI:Non lo considero un voto contro di I miei colleghi membri del panel. Ognuno di noi è lì per prendere la decisione migliore possibile, basandosi sulla propria comprensione scientifica e sul proprio giudizio. Credo davvero nel valore del dibattito: fa bene a un team funzionale. Non dobbiamo essere sempre d'accordo. Anzi, il disaccordo è importante.
E accetto che, come parte di un team, a volte la decisione non sarà quella che personalmente pensi che dovrebbe essere. Ma a lungo termine, credo fermamente che un team funzionale che discute e porta opinioni diverse sul tavolo sia in realtà una strategia vincente.
DEMASI: Quindi non ritieni che ciò eserciti pressione sui singoli individui affinché si conformino al voto degli altri membri del comitato?
LEVI: Penso che tu stia sollevando un'ottima osservazione. Nei team funzionali, questo non dovrebbe accadere: non dovrebbe esserci pressione. Perché altrimenti si finisce per avere un pensiero di gruppo, giusto? E questa è una cosa molto negativa. Quando si considerano alcuni dei principali fallimenti di organizzazioni e sistemi, si scopre che derivano dal pensiero di gruppo. Quindi penso che un team funzionale e performante, con la giusta cultura, dovrebbe permettere alle persone di dissentire e di lavorare comunque insieme.
DEMASI: Mi dia un'occhiata dietro le quinte. Partecipate a una riunione sapendo come voterà ognuno di voi? Discutete di come voterete prima dell'assemblea pubblica?
LEVI: Discutiamo certamente le questioni, ma ci concentriamo sui fatti, sui dati. Non discutiamo con l'obiettivo di prendere una decisione definitiva in anticipo. E non stiamo certo cercando di raggiungere un consenso a porte chiuse per poi fare uno spettacolo in un'assemblea pubblica. A dire il vero, non ero sicuro di come avrebbero votato i miei colleghi.
DEMASI: Pensi che potresti partecipare a una riunione pensando di votare in un certo modo, per poi lasciarti influenzare dalle prove quel giorno e cambiare il tuo voto all'ultimo minuto?
LEVI: Assolutamente. Perché la discussione non riguarda solo i membri dell'ACIP. Tutti noi partecipiamo alla discussione con il personale e i ricercatori del CDC, della FDA e di molte altre organizzazioni che non votano. Portano sul tavolo opinioni e dati che potrebbero potenzialmente influenzare il nostro voto.
DEMASI: Puoi spiegare perché ti sei discostato dalla maggior parte dei tuoi colleghi sulla questione del virus monoclonale sinciziale?
LEVI: Quindi, lasciatemi fare un passo indietro. Quando si decide se consigliare un prodotto, bisogna prima considerare i benefici. E in questo caso, è davvero importante ricordare che stiamo parlando di somministrarlo a neonati sani, non a neonati ad alto rischio. Non si tratta di pazienti oncologici terminali. Si tratta di neonati sani. Quindi i benefici devono chiaramente superare i danni.
DEMASI: Bene, ho capito.
LEVI: I benefici ci sono stati presentati come una riduzione dei ricoveri ospedalieri correlati al VRS. Il che sembra importante – nessuno vuole neonati in ospedale – ma i dati sui ricoveri non erano sufficientemente dettagliati. Un neonato potrebbe essere ricoverato solo per essere controllato. Ma quello che dobbiamo davvero sapere è: quanti hanno effettivamente bisogno di un intervento? Di ossigeno? Di un ricovero in terapia intensiva? Quanto è grave la situazione?
DEMASI: Ah, ok... ho capito.
LEVI: Perché quando si valutano eventi avversi gravi – eventi che cambiano la vita, richiedono il ricovero ospedaliero o portano alla morte – bisogna assicurarsi che non superino la gravità della malattia stessa. Di nuovo, so di ripetermi, ma stiamo consigliando a questi bambini sani di acquistare un nuovo prodotto: i benefici devono superare di gran lunga i danni.
DEMASI: Ma la mia impressione, ascoltando il CDC, è che siano i bambini sani a finire ricoverati in ospedale...
LEVISì, perché la maggior parte dei bambini, fortunatamente, nasce sana. Ma la domanda più importante è valutare qual è il rischio che un bambino sano sviluppi una grave malattia polmonare o muoia a causa del virus respiratorio sinciziale, un rischio piuttosto raro, per fortuna nei paesi sviluppati. Quindi bisogna fare attenzione che gli eventi avversi gravi causati dall'anticorpo monoclonale non superino l'effettivo impatto della malattia.
DEMASI: Ha perfettamente senso. Quindi ovviamente pensavi che gli eventi avversi gravi segnalati dopo l'uso del prodotto fossero allarmanti?
LEVISì, l'ho fatto. Quando ho esaminato gli studi di un prodotto simile – il prodotto di Sanofi, che è essenzialmente lo stesso – ho notato una tendenza ricorrente, ovvero un numero maggiore di decessi nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo e anche un numero maggiore di eventi avversi gravi a carico del sistema nervoso.
DEMASI: Ricordo che hai detto che c'era uno "squilibrio" nei decessi... una tendenza al rialzo in quattro o cinque prove?
LEVISì. Ciascuno degli studi era di piccole dimensioni, ma hanno mostrato la stessa tendenza al rialzo nel numero assoluto di decessi. Nello studio cardine di Sanofi, ad esempio, c'era un rapporto 2:1 – intervento contro placebo – e ci sono stati cinque decessi nel braccio di intervento, zero nel placebo. In un altro studio 2:1 focalizzato su neonati prematuri e con comorbilità, hanno testato il nuovo intervento contro l'attuale standard di cura – un altro anticorpo monoclonale a breve durata d'azione – e anche in questo caso ci sono stati cinque decessi nel gruppo monoclonale e solo uno nel gruppo di controllo. Anche nello studio di Merck con clesrovimab, anch'esso 2:1 – quello su cui abbiamo votato – si sono verificati 7 decessi nel braccio di trattamento e 3 decessi nel braccio placebo. Hanno anche uno studio 1:1 in corso contro lo standard di cura e hanno riportato 8 decessi nel braccio di intervento contro 4 nel braccio di cura standard. Cioè, il doppio del numero di decessi.
DEMASI: Ma lei stesso ha ammesso che gli studi erano troppo piccoli per ottenere un calcolo statistico accurato. Qualcuno della FDA ha persino affermato che i numeri erano troppo bassi per ottenere qualcosa di statisticamente significativo...
LEVISì, ma non erano solo i decessi a preoccuparmi. C'era anche un eccesso costante di problemi al sistema nervoso nei bracci di intervento in tutti gli studi, ad esempio le convulsioni. E questi gravi eventi avversi si sono verificati ripetutamente in diversi studi. Quando ho esaminato l'analisi di sicurezza post-marketing condotta dal CDC, non hanno affrontato adeguatamente nessuno di questi eventi avversi, perché hanno preso in considerazione solo i sette giorni successivi all'intervento e non hanno considerato affatto i decessi.
DEMASI: Aspetta, cosa? Stai scherzando? Solo sette giorni?
LEVISì. Ecco perché ho ritenuto che procedere con una raccomandazione generale per tutti i neonati sani non fosse un approccio sufficientemente precauzionale. Non affrontava adeguatamente le preoccupazioni o i potenziali segnali di sicurezza che credo stiamo osservando.
DEMASI: Durante la riunione, li ho sentiti dire che avevano analizzato tutti i decessi verificatisi durante gli studi clinici e avevano stabilito che *nessuno* di essi era correlato al prodotto. Nessuno. Cosa hai pensato quando hai sentito queste dichiarazioni?
LEVI: Penso che queste cose necessitino di una discussione molto più dettagliata. Nella mia esperienza, i dati normativi – le narrazioni – non includono informazioni sufficienti per prendere queste decisioni con sicurezza. Quindi sì, li ho sentiti dire che gli eventi non erano correlati, ma non riesco a capire come si possa esserne così certi. Ci sono cose come la sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS): come si fa a essere certi che non sia correlata? Se c'è uno squilibrio in uno studio, forse è una casualità. Ma se si osserva lo stesso squilibrio in più studi, quanto si può essere sfortunati?
DEMASI: Quindi, assecondatemi: perché non dite semplicemente ai produttori: "Questi studi non sono abbastanza ampi o lunghi per supportare una raccomandazione. Tornate indietro e fate gli studi correttamente"... non potete semplicemente pretenderlo?
LEVI: Credo che tu stia toccando un argomento molto più fondamentale di quello di cui abbiamo discusso all'ACIP. Il nostro attuale sistema di approvazione dei prodotti, soprattutto quelli destinati a neonati sani, deve essere migliorato. Questo inizia con la FDA, prosegue con l'NIH e con il CDC.
In questa situazione, non c'è motivo per cui non potremmo chiedere ai produttori o al governo di condurre un ampio studio che chiarisca rapidamente sia i danni che i benefici. C'è molto da ripensare nel sistema, e l'ACIP ne fa parte.
DEMASI: Ok. Quindi capisco che questo prodotto era già approvato dalla FDA. Ma perché la FDA non ha richiesto che venissero condotti studi più ampi e duraturi prima di approvare il prodotto?
LEVI: È un ottimo punto da sollevare. E sono sicuro che alla FDA ci stiano pensando. Ho il sospetto che la FDA stia per apportare alcuni cambiamenti, e credo che ne sentiremo parlare ancora in futuro.
DEMASI: So che la commissione ha votato a favore dei vaccini antinfluenzali senza timerosal, ma molti sono rimasti sorpresi dal fatto che lei abbia sostenuto anche la raccomandazione del vaccino antinfluenzale per tutti coloro che hanno più di sei mesi di età, data la sua scarsissima efficacia.
LEVI: Credo che ci siano delle sfumature. Durante la riunione, ho detto che abbiamo bisogno di prove di efficacia migliori, qualcosa di più dei semplici dati di immunobridging o delle attuali analisi di efficacia basate su dati osservazionali retrospettivi.
DEMASI: Giusto, ma si è parlato tanto di richiedere studi clinici "gold standard", quindi perché continuiamo a basarci sui dati dell'immunobriding?
LEVI: Siamo un gruppo nuovo. Abbiamo avuto pochissimo tempo per approfondire ogni questione. Anche se si vuole cambiare qualcosa, è importante prima comprendere la logica alla base della situazione attuale. Non possiamo precipitarci e iniziare a riscrivere tutto. Ci sarà un gruppo di lavoro sull'influenza e credo che abbiamo già segnalato la necessità di dati di efficacia più solidi. Ma deve passare attraverso il dovuto processo.
DEMASI: Credo che alcuni si aspettassero che l'ACIP si presentasse direttamente alla prima riunione chiedendo il divieto immediato dei vaccini a mRNA. Era solo un'illusione?
LEVI: Mettiamola così: alcuni pensavano che saremmo intervenuti e avremmo cambiato tutto immediatamente. Ma sarebbe stato ingenuo e, francamente, irresponsabile. Dobbiamo prenderci il tempo di studiare, riflettere, comprendere la situazione attuale e poi collaborare con il CDC e altri per apportare miglioramenti.
DEMASI: Ma per fare l'avvocato del diavolo sulla questione del vaccino a mRNA: non abbiamo già dati sufficienti? Perché non sospendere subito le raccomandazioni sul vaccino a mRNA, in modo che non vengano danneggiate più persone?
LEVI: Non voglio anticipare riunioni o votazioni future. La gente conosce le mie opinioni personali sui vaccini a mRNA. Ma quando si fa parte di un comitato come l'ACIP, è fondamentale coinvolgere le giuste parti interessate e seguire la procedura corretta. Alcune questioni sono chiaramente urgenti, come hai sottolineato, e ci impegniamo ad affrontarle in modo proattivo. Ma dobbiamo anche farlo nel modo giusto e affronteremo queste questioni nel gruppo di lavoro sui vaccini anti-Covid nei prossimi mesi.
DEMASI: C'è molta pressione, da entrambe le parti...
LEVI: Certo, ci sono pressioni e rumore, in parte giustificati, ma il comitato deve restare concentrato e portare avanti un processo valido.
DEMASI: Ok, grazie per il tuo tempo, dottor Levi.
LEVI: Prego.
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