CONDIVIDI | STAMPA | E-MAIL
I risultati utilizzati negli studi clinici sui farmaci psichiatrici non sono significativi, e anche le diagnosi psichiatriche e i nomi delle classi di farmaci sono problematici. Secondo il DSM-5, la depressione maggiore "causa disagio clinicamente significativo o compromissione del funzionamento sociale, lavorativo o di altre aree importanti".1 È il contrario. Le persone diventano depresse perché hanno difficoltà nella loro vita, non perché sono attaccate da qualche mostro della depressione che può essere sconfitto con i cosiddetti antidepressivi, come gli antibiotici che possono uccidere i batteri.
I pazienti desiderano avere livelli di funzionalità normali e godere di una vita significativa.2 Tuttavia, non ho visto un solo studio controllato con placebo sui farmaci per la depressione che riportasse tali risultati, tranne uno, che era immorale perché i farmaci sono stati sospesi bruscamente nella metà dei pazienti, il che ha causato loro notevoli danni, poiché hanno sviluppato sintomi di astinenza.3 I pazienti trattati con paroxetina hanno riportato un deterioramento statisticamente significativo del funzionamento lavorativo, relazionale, sociale e generale. Lo studio è stato sponsorizzato da Eli Lilly, il produttore della fluoxetina, il cui metabolita attivo ha un'emivita di una o due settimane. Pertanto, i pazienti trattati con fluoxetina subiranno solo un danno minimo durante un periodo di cinque giorni in cui il farmaco è stato sostituito con placebo all'insaputa dei pazienti.
Gli esiti negli studi sui farmaci psichiatrici vengono misurati su scale di valutazione, sebbene i risultati non possano dirci se i pazienti abbiano avuto miglioramenti significativi per loro. Tuttavia, possiamo escludere questa possibilità perché gli effetti ottenuti con tali scale sono considerevolmente inferiori alla differenza clinicamente meno rilevante rispetto al placebo, sia per i farmaci antidepressivi che per quelli antipsicotici.4 Pertanto i farmaci non funzionano, nemmeno nei casi di depressione molto grave.4 Questo non è ciò che viene detto ai pazienti.
Hocus Pocus statistico
Sentiamo costantemente parlare degli effetti devastanti dei farmaci psichiatrici. Questo di solito accade perché i dati su una scala di valutazione vengono dicotomizzati in base al numero di pazienti che hanno ottenuto miglioramenti, in un gioco di prestigio statistico.
Un recente editoriale anonimo nel Lancetta lo dimostra.5 Ha citato una meta-analisi di rete del 2018 di Cipriani et al.,6 osservando che “tutti gli antidepressivi sono più efficaci del placebo negli adulti con una diagnosi di disturbo depressivo maggiore, con rapporti di probabilità compresi tra 2.23 e 1.37” (non c’era una media per tutti i farmaci nella meta-analisi, ma sarebbe stata intorno a 1.7).
Un tasso di risposta quasi raddoppiato potrebbe sembrare impressionante, ma non lo è.7 Anche Cipriani et al. hanno riferito che la differenza media standardizzata era pari solo a 0.30, in modo simile ad altre meta-analisi.8,9 La differenza rispetto al placebo è solo di circa 2 sulla scala di depressione di Hamilton,6,8-10 molto inferiore a quanto clinicamente rilevante. L'effetto più piccolo percepibile su questa scala è 5-6,11 e l'effetto minimo clinicamente rilevante è ovviamente maggiore del minimo percepibile.
È altamente fuorviante dicotomizzare i dati su una scala di valutazione e riportare i pazienti che hanno ottenuto un certo miglioramento. Questo gioco di prestigio statistico trasforma la paglia in oro, trasformando l'inefficacia nell'idea tanto strombazzata che gli antidepressivi funzionano.12 come espresso in un titolo del Custode quando venne pubblicata la meta-analisi di Cipriani.13 Categorizzando le persone in rispondenti e non rispondenti, Cipriani et al. hanno trasformato una piccola differenza di 2 punti nei punteggi dei sintomi della depressione10 nell'illusione che le probabilità di risposta siano doppie se si assume un farmaco contro la depressione rispetto al placebo.
La "risposta" riportata negli studi clinici è un valore artificiale, costruito categorizzando i dati utilizzando un punto di cut-off arbitrario. Non esiste una distinzione naturale tra mostrare una risposta e non mostrarla.12 Le persone migliorano in misura diversa.
Non sorprende che gli statistici abbiano sconsigliato di categorizzare i dati provenienti dalle scale in questo modo.14,15 I tassi di risposta derivati da misure continue non aggiungono informazioni e possono creare un'illusione ingiustificata di efficacia clinica. Lo psicologo Irving Kirsch e la psichiatra Joanna Moncrieff hanno dimostrato quanto ciò sia assurdo.16 Differenze relativamente piccole nei punteggi di miglioramento possono produrre differenze relativamente grandi nei tassi di risposta.
La definizione di risposta più comunemente utilizzata, utilizzata anche nello studio di Cipriani, è una diminuzione del 50% dei sintomi depressivi.16 Poiché il punteggio medio di Hamilton al basale negli studi clinici è di circa 24, il criterio di risposta per un paziente medio sarebbe 12. Pertanto, un paziente con un miglioramento di 11 verrebbe classificato come non-responder, anche se il miglioramento è oltre cinque volte superiore alla differenza farmaco-placebo di 2.
Anche il numero necessario per il trattamento è un gioco di prestigio
Quanto appena detto si applica a tutti gli psicofarmaci. In altri ambiti della medicina non accetteremmo simili manipolazioni.
Anche il numero necessario da trattare (NNT) per ottenere un beneficio per un paziente è un trucco. Non è il numero di pazienti da trattare affinché un paziente in più guarisca; è il numero di pazienti da trattare per spingere un paziente in più a superare il criterio di risposta arbitrario e privo di significato.16
Un articolo, il cui titolo affermava che l'NNT è una misura sottoutilizzata dell'efficacia del trattamento in psicofarmacologia, riportava che l'NNT per i farmaci utilizzati per la depressione, la mania, il disturbo bipolare, la schizofrenia, il disturbo di panico, la fobia sociale e il disturbo ossessivo-compulsivo era compreso tra 3 e 6.17
Per l'ADHD, una meta-analisi di scarsa qualità, che non ha valutato il rischio di bias nei singoli studi, ha segnalato enormi effetti degli stimolanti, che gli autori hanno tradotto in un NNT di solo circa 2-3.18 Due revisioni Cochrane condotte dai miei dipendenti hanno rilevato che ogni singolo studio mai condotto sul metilfenidato per l'ADHD presentava un alto rischio di bias,19,20 e una terza revisione Cochrane che non aveva prestato la dovuta attenzione a questo aspetto è stata ritirata dopo le nostre proteste.21
Nel 2014, alcuni importanti psichiatri britannici hanno affermato che gli antidepressivi sono tra i farmaci più efficaci di cui disponiamo in medicina e che hanno una notevole capacità di prevenire le recidive della depressione, con un NNT di circa tre.22 Il problema è che, negli studi che hanno dimostrato questi effetti, metà dei pazienti ha continuato ad assumere il farmaco contro la depressione dopo la guarigione, mentre l'altra metà è passata al placebo e ha sviluppato sintomi di astinenza che sono stati erroneamente interpretati come una ricaduta.4,23 Poiché sono sufficienti solo due pazienti per ottenere un sintomo di astinenza quando si interrompe un farmaco,24 non può esistere un NNT per prevenire la recidiva, ma solo un numero necessario per causare un danno (NNH), che è due.
La ragione più importante per cui l'NNT per un farmaco psichiatrico è un'illusione25 è che i pazienti che subiscono danni sono più numerosi di quelli che ne traggono beneficio. Danni e benefici raramente vengono misurati sulla stessa scala, ma quando i pazienti in uno studio controllato con placebo decidono se vale la pena proseguire, esprimono un giudizio sulla superiorità dei benefici percepiti rispetto ai danni.
Il mio gruppo di ricerca ha effettuato un'analisi di questo tipo basandosi sui resoconti di studi clinici che avevamo ricevuto dagli enti regolatori dei farmaci e abbiamo scoperto che il 12% in più di pazienti ha interrotto la terapia con un farmaco contro la depressione rispetto a quelli trattati con placebo (P < 0.00001).26 Ciò significa che non può esistere un NNT per i farmaci antidepressivi, ma solo un NNH. La nostra meta-analisi ha mostrato che questo numero è circa 25.
La narrazione psichiatrica, che parla di farmaci efficaci e sicuri,7 È fuorviante. Se ci rompiamo una gamba, non saremmo soddisfatti di un trattamento che riduce il dolore così poco da non riuscire a percepire la differenza rispetto al placebo, finché la gamba è ancora rotta. E che abbiamo un problema psichiatrico o fisico, vogliamo guarire, cosa che nessun farmaco psichiatrico può fare.4
Bibliografia
1 Associazione psichiatrica americana. Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali5a ed. Washington: American Psychiatric Publishing Group; 2013.
2 Gotzsche PC. Una nuova è necessario un paradigma per testare i farmaci psichiatrici. Mad in America 2023; 25 febbraio.
3 Michelson D, Fava M, Amsterdam J, et al. Interruzione del trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Studio in doppio cieco, controllato con placebo. Br J Psychiatry 2000; 176: 363-8.
4 Gotzsche PC. Manuale di psichiatria criticaCopenaghen: Institute for Scientific Freedom; 2022, pagine 45 e 72 (disponibile gratuitamente).
5 anni di SSRI: valutazione dei benefici e dei danni. Lancetta 2025; 405: 1641.
6 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Efficacia comparativa e accettabilità di 21 farmaci antidepressivi per il trattamento acuto di adulti con disturbo depressivo maggiore: una revisione sistematica e una meta-analisi di rete. Lancetta 2018; 391: 1357-66.
7 Gotzsche PC. Proteggere la falsa narrazione sugli antidepressiviMad in America 2025; 7 luglio.
8 Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A et al. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina rispetto al placebo nei pazienti con disturbo depressivo maggiore: una revisione sistematica con meta-analisi e analisi sequenziale degli studi. BMC Psychiatry 2017; 17: 58.
9 Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ et al. Risposta alla monoterapia acuta per il disturbo depressivo maggiore in studi randomizzati controllati con placebo presentati alla Food and Drug Administration statunitense: analisi dei dati dei singoli partecipanti. BMJ 2022; 378: e067606.
10 Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Considerando i limiti metodologici nella base di evidenza degli antidepressivi per la depressione: una rianalisi di una meta-analisi di rete. BMJ Aperto 2019; 9: e024886.
11 Leucht S, Fennema H, Engel R, et al. Cosa significa HAMD? J Affect Disord 2013; 148: 243-8.
12 Moncrieff J. Squilibrio chimico: la nascita e la dissoluzione del mito della serotoninaPadstow: Flint; 2025.
13 Boseley S. I farmaci funzionano: gli antidepressivi sono efficaci, lo dimostra uno studio. il Custode 2018; 22 febbraio.
14 Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dicotomizzare i predittori continui nella regressione multipla: una cattiva idea. StatMed 2006; 25: 127-41.
15 Altman DG, Royston P. Il costo della dicotomizzazione delle variabili continue. BMJ 2006; 332: 1080.
16 Kirsch I, Moncrieff J. Gli studi clinici e l'illusione del tasso di risposta. Sperimentazioni cliniche contemporanee 2007; 28: 348-51.
17 Pinson L, Gray GE. Psicofarmacologia: numero necessario per trattare: una misura sottoutilizzata dell'effetto del trattamento. Serv. Psichiatra 2003; 54: 145-6.
18 Faraone SV, Glatt SJ. Un confronto dell'efficacia dei farmaci per il disturbo da deficit di attenzione/iperattività negli adulti utilizzando una meta-analisi delle dimensioni dell'effetto. J Clin Psychiatry 2010; 71: 754-63.
19 Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, et al. Metilfenidato per bambini e adolescenti con disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Cochrane Database Syst Rev 2015; 11: CD009885.
20 Boesen K, Paludan-Müller AS, Gøtzsche PC, et al. Metilfenidato a rilascio prolungato per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) negli adulti. Cochrane Database Syst Rev 2022; 2: CD012857.
21 Boesen K, Saiz LC, Erviti J, et al. La Cochrane Collaboration ritira una revisione sul metilfenidato per gli adulti con disturbo da deficit di attenzione e iperattività. Evid mi ha basatod 2017;22:143-7.
22 Nutt DJ, Goodwin GM, Bhugra D, et al. Attacchi agli antidepressivi: segnali di uno stigma profondo? Lancet Psichiatria 2014; 1: 103-4.
23 Gøtzsche PC, Demasi M. Interventi per aiutare i pazienti a sospendere l'assunzione di farmaci antidepressivi: una revisione sistematica. Int J Rischio Saf Med 2024; 35: 103-16.
24 Davies J, Read J. Una revisione sistematica sull'incidenza, la gravità e la durata degli effetti dell'astinenza da antidepressivi: le linee guida sono basate sull'evidenza? Addict Behav 2019; 97: 111-21.
25 Gotzsche PC. Il numero di pazienti che devono essere trattati con un farmaco psichiatrico per ottenere il beneficio di un paziente è un'illusioneMad in America 2022; 13 dicembre.
26 Sharma T, Guski LS, Freund N, et al. Tassi di abbandono negli studi clinici controllati con placebo sui farmaci antidepressivi: una revisione sistematica e una meta-analisi basate su resoconti di studi clinici. Int J Rischio Saf Med 2019; 30: 217-32.
-
Il Dott. Peter Gøtzsche è stato co-fondatore della Cochrane Collaboration, un tempo considerata la principale organizzazione indipendente di ricerca medica al mondo. Nel 2010, Gøtzsche è stato nominato Professore di Progettazione e Analisi della Ricerca Clinica presso l'Università di Copenaghen. Gøtzsche ha pubblicato oltre 100 articoli sulle "cinque grandi" riviste mediche (JAMA, Lancet, New England Journal of Medicine, British Medical Journal e Annals of Internal Medicine). Gøtzsche è anche autore di libri su temi medici, tra cui "Deadly Medicines" e "Organized Crime".
Leggi tutti i commenti
