Una revisione e un'autopsia di due studi sull'immunità COVID

Quanto è efficace l'immunità dopo il recupero da Covid rispetto alla vaccinazione? Un Studio israeliano di Gazit et al. ha scoperto che i vaccinati hanno un rischio di infezione sintomatica 27 volte maggiore rispetto ai guariti dal Covid. Allo stesso tempo, i vaccinati avevano una probabilità nove volte maggiore di essere ricoverati in ospedale per Covid. Al contrario, l'a Studio CDC di Bozio et al. afferma che i guariti dal Covid hanno cinque volte più probabilità di essere ricoverati in ospedale per Covid rispetto ai vaccinati. Entrambi gli studi non possono essere corretti. 

Ho lavorato sull'epidemiologia dei vaccini da quando sono entrato a far parte della facoltà di Harvard quasi due decenni fa come biostatistico. Non ho mai visto una discrepanza così grande tra studi che dovrebbero rispondere alla stessa domanda. In questo articolo, analizzo attentamente entrambi gli studi, descrivo in che modo le analisi differiscono e spiego perché lo studio israeliano è più affidabile. 

Lo studio israeliano

Nello studio israeliano, i ricercatori hanno rintracciato 673,676 persone vaccinate che sapevano di non avere avuto il Covid e 62,833 persone non vaccinate guarite dal Covid. Un semplice confronto dei tassi di successivo Covid in questi due gruppi sarebbe fuorviante. I vaccinati sono probabilmente più anziani e, quindi, più inclini ad avere malattie sintomatiche, dando al gruppo guarito dal Covid un ingiusto vantaggio. Allo stesso tempo, il tipico paziente vaccinato ha ricevuto il vaccino molto tempo dopo che il tipico paziente guarito dal Covid si è ammalato. La maggior parte dei pazienti guariti da Covid ha contratto l'infezione prima ancora che il vaccino fosse disponibile. Poiché l'immunità diminuisce nel tempo, questo fatto darebbe un vantaggio ingiusto al gruppo vaccinato. 

Per fare un confronto equo e imparziale, i ricercatori devono confrontare i pazienti dei due gruppi per età e tempo dalla vaccinazione/malattia. Questo è esattamente ciò che hanno fatto gli autori dello studio, abbinando anche il genere e la posizione geografica.  

Per l'analisi primaria, gli autori dello studio hanno identificato una coorte con 16,215 individui che si erano ripresi da Covid e 16,215 individui corrispondenti che erano stati vaccinati. Gli autori hanno seguito queste coorti nel tempo per determinare quanti avevano una successiva diagnosi di malattia sintomatica di Covid. 

Alla fine, 191 pazienti nel gruppo vaccinato e 8 nel gruppo guarito da Covid hanno contratto la malattia Covid sintomatica. Questi numeri significano che i vaccinati avevano 191/8 = 23 volte più probabilità di avere una successiva malattia sintomatica rispetto al guarito dal Covid. Dopo aver aggiustato l'analisi statistica per le comorbidità in un'analisi di regressione logistica, gli autori hanno misurato un rischio relativo di 27 con un intervallo di confidenza del 95% tra 13 e 57 volte più probabile per i vaccinati. 

Lo studio ha anche esaminato i ricoveri per Covid; otto erano nel gruppo vaccinato e uno tra i Covid guarito. Questi numeri implicano un rischio relativo di 8 (IC 95%: 1-65). Non ci sono stati decessi in nessuno dei due gruppi, a dimostrazione che sia il vaccino che l'immunità naturale forniscono un'eccellente protezione contro la mortalità. 

Questo è uno studio di coorte epidemiologico semplice e ben condotto, facile da capire e interpretare. Gli autori hanno affrontato la principale fonte di bias attraverso la corrispondenza. Un potenziale pregiudizio che non hanno affrontato (come è difficile da fare) è che le persone con precedenti Covid potrebbero essere state più esposte in passato attraverso il lavoro o altre attività. Dal momento che avevano maggiori probabilità di essere esposti in passato, potrebbero essere stati esposti con maggiore probabilità anche durante il periodo di follow-up. Ciò porterebbe a una sottostima dei rischi relativi a favore della vaccinazione. Potrebbero esserci anche errori di classificazione se alcuni dei vaccinati avessero inconsapevolmente il Covid. Ciò porterebbe anche a una sottovalutazione. 

Lo studio CDC

Lo studio del CDC non ha creato una coorte di persone da seguire nel tempo. Invece, hanno identificato le persone ricoverate in ospedale con sintomi simili al Covid, e poi hanno valutato quante di loro sono risultate positive rispetto a quelle negative al Covid. Tra i vaccinati il ​​5% è risultato positivo, mentre tra i guariti dal Covid è stato il 9%. Cosa significa questo? 

Sebbene gli autori non lo menzionino, adottano a de facto disegno caso-controllo. Sebbene non sia forte come uno studio di coorte, questo è un disegno epidemiologico ben consolidato. Il primo studio per dimostrare che il fumo aumenta il rischio di cancro ai polmoni è stato utilizzato un disegno caso-controllo. Hanno confrontato i pazienti ospedalizzati con cancro ai polmoni e hanno trovato più fumatori in quel gruppo rispetto ai pazienti non oncologici, che fungevano da controlli. Si noti che se avessero limitato il gruppo di controllo alle persone con (diciamo) attacchi di cuore, avrebbero risposto a una domanda diversa: se il fumo è un fattore di rischio maggiore per il cancro ai polmoni rispetto a quello per gli attacchi di cuore. Poiché il fumo è un fattore di rischio per entrambe le malattie, una tale stima del rischio sarebbe diversa da quella che hanno trovato.  

Nello studio del CDC sull'immunità da Covid, i casi sono quei pazienti ricoverati in ospedale per la malattia di Covid, che presentano sia sintomi simili al Covid che un test positivo. Questo è appropriato. I controlli dovrebbero costituire un campione rappresentativo della popolazione da cui provengono i pazienti Covid. Sfortunatamente, non è così poiché le persone Covid-negative con sintomi simili al Covid, come la polmonite, tendono ad essere più anziane e più fragili con comorbidità. Hanno anche maggiori probabilità di essere vaccinati. 

Supponiamo di voler sapere se il lancio del vaccino ha raggiunto con successo non solo le persone anziane ma anche fragili con comorbidità. In tal caso, potremmo condurre uno studio di coorte aggiustato per l'età per determinare se i vaccinati avessero maggiori probabilità di essere ricoverati in ospedale per problemi respiratori non Covid come la polmonite. Sarebbe uno studio interessante da fare. 

Il problema è che lo studio CDC non risponde né alla domanda diretta se la vaccinazione o il recupero da Covid siano migliori nel ridurre il rischio di una successiva malattia da Covid, né se il lancio del vaccino abbia raggiunto con successo il fragile. Chiede invece quale di questi due ha la dimensione dell'effetto maggiore. Risponde se la vaccinazione o la guarigione da Covid sia più correlata al ricovero Covid o se sia più legata ad altri ricoveri di tipo respiratorio. 

Diamo un'occhiata ai numeri. Dei 413 casi (cioè pazienti positivi al Covid), 324 sono stati vaccinati, mentre 89 sono guariti dal Covid. Ciò non significa che i vaccinati siano a rischio più elevato poiché potrebbero essercene di più. Per contestualizzare questi numeri, dobbiamo sapere quanti nella popolazione di fondo sono stati vaccinati contro Covid guariti. Lo studio non fornisce né utilizza tali numeri, sebbene siano disponibili da almeno alcuni dei partner di dati, tra cui HealthPartners e Kaiser Permanente. Invece, usano i pazienti Covid-negativi con sintomi simili al Covid come gruppo di controllo, di cui c'erano 6,004 vaccinati e 931 Covid guariti. Con questi numeri in mano, possiamo calcolare un odds ratio non aggiustato di 1.77 (non riportato nel documento). Dopo gli aggiustamenti delle covariate, l'odds ratio diventa 5.49 (IC 95%: 2.75-10.99). 

Ignorando le covariate per il momento, esamineremo i numeri non aggiustati in modo più dettagliato a scopo illustrativo. Il giornale non riporta quante persone vaccinate e guarite dal Covid ci siano nella popolazione a rischio di ricovero con sintomi simil Covid. Se ci sono stati 931,000 Covid guariti e 6,004,000 vaccinati (87%), le proporzioni sono le stesse dei controlli, e i risultati sono validi. Se, invece, ci fossero (diciamo) 931,000 Covid guariti e 3,003,000 vaccinati (76%), allora l'odds ratio sarebbe 0.89 anziché 1.77. Non c'è modo di conoscere la verità senza quei numeri di base della popolazione a meno che non si sia disposti a presumere che coloro che sono stati ricoverati in ospedale per sintomi simili al Covid senza avere il Covid siano rappresentativi della popolazione di fondo, cosa che è improbabile che lo siano. 

Con una popolazione di fondo per definire una coorte, è comunque necessario adeguarsi all'età e ad altre covariate come nello studio israeliano. Alcuni potrebbero obiettare che i pazienti ospedalizzati negativi al Covid con sintomi simili al Covid siano un gruppo di controllo adatto perché forniscono un campione più rappresentativo della popolazione a rischio di ricovero Covid. Ciò può essere parzialmente vero rispetto a un'analisi non aggiustata, ma l'argomentazione non è corretta in quanto non affronta la questione chiave della domanda medica pertinente posta. Esiste sia una relazione tra l'essere vaccinati/guariti e il ricovero Covid sia una relazione tra l'essere vaccinati/guariti e il ricovero non Covid. Piuttosto che valutare il primo, che è di grande interesse per la politica sanitaria, lo studio del CDC valuta il contrasto tra i due, che non è particolarmente interessante. 

Lo studio CDC si adatta a covariate come l'età, ma la procedura non risolve questo problema statistico fondamentale e potrebbe persino esacerbarlo. Le persone fragili hanno maggiori probabilità di essere vaccinate, mentre le persone attive hanno maggiori probabilità di essere guarite dal Covid e nessuno di questi è adeguatamente adattato. Con l'analisi del contrasto, c'è anche più confondimento che deve essere corretto: sia il confondimento relativo alle esposizioni e ai ricoveri Covid sia il confondimento relativo alle esposizioni e ai ricoveri non Covid. Ciò aumenta il potenziale di risultati distorti. 

Sebbene non sia il problema principale, c'è un altro fatto curioso sulla carta. Gli aggiustamenti delle covariate in genere cambiano leggermente le stime puntuali, ma è insolito vedere una variazione grande come quella da 1.77 a 5.49 osservata nello studio CDC. Come può essere spiegato? Deve essere perché alcune covariate sono molto diverse tra i casi e i controlli. Ce ne sono almeno due. Mentre il 78% dei vaccinati ha più di 65 anni, il 55% dei guariti dal Covid ha meno di 65 anni. Ancora più preoccupante è il fatto che il 96% dei vaccinati è stato ricoverato in ospedale durante i mesi estivi da giugno ad agosto, mentre il 69% dei vaccinati I guariti dal Covid sono stati ricoverati nei mesi invernali e primaverili da gennaio a maggio. Tali covariate sbilanciate sono generalmente adattate al meglio per utilizzare la corrispondenza come nello studio israeliano.

Gli epidemiologi in genere si affidano a studi caso-controllo quando i dati non sono disponibili per un'intera coorte. Ad esempio, nell'epidemiologia nutrizionale, i ricercatori spesso confrontano le abitudini alimentari dei pazienti con una malattia di interesse rispetto a un campione di controlli sani rappresentativi. Seguire le abitudini alimentari di una coorte per lunghi periodi è troppo ingombrante e costoso, quindi uno studio caso-controllo basato su questionari è più efficiente. Per questo studio sull'immunità, non vi è alcun motivo per uno studio caso-controllo poiché i dati di coorte sono disponibili da più partner di dati CDC. È sorprendente che il CDC abbia scelto questo disegno caso-controllo piuttosto che il disegno di coorte meno parziale selezionato dagli autori israeliani. Tale analisi avrebbe risposto alla domanda di interesse e avrebbe potuto dare un risultato diverso, più in linea con lo studio israeliano. 

I guariti dal Covid dovrebbero essere vaccinati?

Lo studio israeliano ha anche confrontato il Covid guarito con e senza il vaccino. Entrambi i gruppi avevano un rischio Covid molto basso, ma i vaccinati avevano un rischio inferiore del 35% di malattia sintomatica (IC 95%: dal 65% in meno al 25% in più), il che potrebbe essere indicativo che esiste anche un rischio inferiore di ricoveri. Sebbene non statisticamente significativi, i vaccini possono fornire una protezione aggiuntiva oltre alla già forte protezione dall'immunità naturale. Se confermato da altri studi, è poi una questione di benefici e rischi, tenendo conto anche delle reazioni avverse al vaccino. Per una persona ad alto rischio, una riduzione del 35% è un beneficio significativo, anche se molto inferiore all'efficacia del vaccino per coloro che non hanno avuto il Covid. Per una persona a basso rischio, che include la maggior parte delle persone con immunità naturale, una riduzione del rischio del 35% è più marginale in termini di rischio assoluto. 

A dimostrazione di questo concetto, un intruglio quotidiano che riduce del 35% il rischio di cancro sarebbe un farmaco miracoloso di enorme importanza che tutti dovrebbero assumere anche se ha un sapore terribile. D'altra parte, un ingombrante dispositivo da passeggio che riduce del 35% il rischio di essere uccisi da un fulmine non sarebbe attraente. Il rischio è già minimo senza il dispositivo. Questo esempio illustra l'importanza di considerare non solo i rischi relativi, ma anche i rischi assoluti e attribuibili. 

Conclusioni

Per quanto riguarda i guariti dal Covid, ci sono due questioni chiave di salute pubblica. 1. I guariti dal Covid trarrebbero beneficio anche dall'essere vaccinati? 2. Dovrebbero esserci passaporti vaccinali e mandati che richiedono che siano vaccinati per lavorare e partecipare alla società? 

Lo studio del CDC non ha affrontato la prima domanda, mentre lo studio israeliano ha mostrato un piccolo ma non statisticamente significativo beneficio nel ridurre la malattia sintomatica di Covid. Si spera che studi futuri facciano più luce su questo problema. 

Sulla base delle solide prove dello studio israeliano, i guariti dal Covid hanno un'immunità contro la malattia di Covid più forte e più duratura rispetto ai vaccinati. Pertanto, non vi è alcun motivo per impedire loro di svolgere attività consentite ai vaccinati. In realtà è discriminatorio. 

Molti dei guariti da Covid sono stati esposti al virus come lavoratori essenziali durante il culmine della pandemia prima che i vaccini fossero disponibili. Hanno tenuto a galla il resto della società, trasformando il cibo, consegnando merci, scaricando navi, raccogliendo immondizia, sorvegliando le strade, mantenendo la rete elettrica, spegnere incendi e prendersi cura di anziani e malati, solo per citarne alcuni. 

Ora vengono licenziati ed esclusi nonostante abbiano un'immunità più forte rispetto agli amministratori vaccinati del lavoro da casa che li stanno licenziando.