Un'analisi innovativa dello studio Pfizer: l'efficacia del vaccino non si è avvicinata minimamente al 95%

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Preambolo

La sede naturale di questo lavoro è una rivista biomedica. Tuttavia, non c'è alcuna possibilità che un articolo venga accettato da una rivista convenzionale. Perché? Perché i risultati sono sconvolgenti, come affermato nel titolo.

Questo post è tecnico, ma il preambolo non lo è. Per il lettore non accademico, il preambolo avrà due scopi: 1) condividere un'interessante storia sull'evoluzione di quest'opera; 2) fornire un semplice riassunto di ciò che ho scoperto.

Quindi, restate con me almeno per questa sezione.

Sebbene abbia all'attivo oltre 200 pubblicazioni scientifiche, solo poche erano veramente innovative, nel senso che un'idea creativa ha portato a una scoperta interessante. La maggior parte era scienza "normale" e poco stimolante. Mi sono spesso chiesto come fossero nati quei rari casi e, a posteriori, non si è mai trattato di una riflessione prolungata. Piuttosto, è stata una scintilla inspiegabile, un momento in cui un'idea mi è venuta in mente all'improvviso, o in cui si sono risolti alcuni problemi. Questo lavoro aveva un po' di entrambe le cose.

Non mi sono mai fidato dei risultati dello studio Pfizer. Quell'efficacia del 95% contro un virus respiratorio era troppo bella per essere vera, un risultato senza precedenti nel contesto di un'infezione respiratoria virale. Non riuscivo a capire, tuttavia, cosa potesse essere andato storto.

Lavorando su un recente settimanaHo concluso che il colpevole doveva essere l'accertamento dei casi. Per qualche ragione, molti casi sono stati omessi nel braccio vaccinale e, pertanto, i risultati originali non sono affidabili. Esiste un altro modo per stimare la reale efficacia contro l'infezione sintomatica a partire dai dati dello studio? "Probabilmente no" è la risposta attesa.

Per coincidenza, ho scoperto un altro documento sullo studio Pfizer, intitolato "Rapporto finale completo sullo studio clinico". In quel lungo documento, Pfizer includeva stime dell'efficacia contro le infezioni asintomatiche, basate su un esame del sangue effettuato su tutti i partecipanti (anticorpi anti-N).

Esiste un modo per stimare l'efficacia contro l'infezione sintomatica dall'efficacia contro l'infezione asintomatica??

Quella è stata la scintilla: porre una domanda che collegasse due questioni in sospeso. Rispondere non è stato troppo difficile. Semplice lavoro di calcolo.

Ogni analisi si basa su alcune premesse o ipotesi. In questo caso, ne avevo bisogno di due:

In primo luogo, ho dato per scontato che il vaccino non prevenisse l'infezione. Potrebbe solo prevenire i sintomi in caso di contagio. Questa premessa è ormai ampiamente accettata e sono stato in grado di dimostrarla indirettamente nei dati dello studio.

La mia seconda ipotesi riguardava la suddivisione delle infezioni tra asintomatiche e sintomatiche. Esistono dati sull'argomento, compresi quelli che sono riuscito a estrarre dalla sperimentazione.

Il resto del lavoro non era altro che una semplice equazione presa in prestito da un vecchio documento e alcune righe su un file Excel, che mostrerò alla fine.

Ho promesso uno spoiler:

Su oltre una mezza dozzina di calcoli diversi, uno ha dato efficacia pari a zero, uno al 50% e tutti gli altri fino al 25%. Dovremmo seguire la maggioranza: non ha superato il 25%. E questo prima di calare...

Fonti di dati

Per combinare i dati sulle infezioni asintomatiche e sulle infezioni sintomatiche, avevo bisogno di trovare un intervallo temporale rilevante in cui fossero disponibili entrambi i tipi di dati. Era compreso tra la dose 2 (somministrata 21 giorni dopo la dose 1) e un mese dopo, un periodo in cui l'efficacia riportata era compresa tra il 90.5% e il 94.8%.

Le fonti dei dati erano due: la famosa carta in , il New England Journal of Medicine e il documento Pfizer che ho menzionato nel preambolo, presumibilmente presentato alla FDA. Qui sotto troverete gli screenshot dei dati che ho utilizzato. Sono stati aggiunti i rettangoli rossi.

Fonte: *Il New England Journal of Medicine*

Fonte: un documento Pfizer intitolato “Rapporto finale completo sullo studio clinico”

Analisi preliminare

La tabella di partenza è semplice: il numero di casi di infezione sintomatica e di infezione asintomatica nei due bracci della sperimentazione entro un mese dalla seconda dose.

I numeri nella colonna di destra sono stati trascritti dalla tabella 36 sopra. Il numero 4 si basa sul grafico, mentre il numero 90 è stato stimato dalla tabella sottostante: 21 casi in 7 giorni tra la dose 2 e il giorno 6 (il giorno 7 appartiene alla categoria successiva). Ciò equivale a 3 casi al giorno e 90 casi in 30 giorni. Otteniamo una stima simile basandoci su 275 casi in circa 100 giorni, con una pendenza costante.

La frequenza di infezioni asintomatiche nel braccio placebo è di circa il 50%, un valore ragionevole. Le stime in letteratura variano da un terzo alla metà di tutte le infezioni. Sia il 50% che il 30% saranno utilizzati più avanti nel calcolo.

Come verrà spiegato a breve, il numero nella cella in alto a destra (34) è sbagliato, ma userò la tabella per calcolare i rapporti di rischio (RR) e i rapporti di probabilità (OR) per illustrare diversi punti fondamentali.

Il rischio è interpretato come probabilità, stimata tramite una proporzione. Le probabilità sono formalmente definite come il rapporto tra probabilità complementari (ad esempio, 0.514/0.486 di seguito), ma possono essere calcolate come il rapporto tra un evento e l'evento complementare (ad esempio, le probabilità di infezione sintomatica nel braccio placebo sono 90/85).

La tabella e i punti elenco sottostanti si riferiscono alle persone che sono stati infettati.

Se la vaccinazione riduce la probabilità di infezione sintomatica (RR=0.20; efficacia=80%), deve aumentare la probabilità di infezione asintomatica (“RR”=1.84; efficacia=-84%). Un'efficacia negativa in questo caso è ovviamente un risultato positivo. Per analogia, se un trattamento riduce la letalità di una malattia, aumenta la sopravvivenza dei pazienti.
Il RR dell'infezione sintomatica (0.20) NON è l'inverso del "RR" dell'infezione asintomatica (1/1.84=0.54). Questo è un fenomeno statistico generico.
Al contrario, l'OR dell'infezione sintomatica (0.11) è l'inverso dell'OR dell'infezione asintomatica (1/9 = 0.11). Anche questo è un fenomeno generico, che sarà utile.

Si noti che per entrambi i risultati, il rapporto di probabilità è più lontano dal valore nullo rispetto al rapporto di rischio: 0.11<0.20<1 e 9.00>1.84>1. Questa è una relazione ben nota.

Ho dedicato un recente settimana ai dati sulle infezioni asintomatiche nello studio Pfizer. In breve, le stime da loro riportate (tabella 36 sopra), un'efficacia del 50-60%, sono errate perché il test del sangue non rileva molte più infezioni post-vaccinazione rispetto alle infezioni nei soggetti non vaccinati. Sulla base dei dati di due studi, uno dei quali riportava il vaccino Pfizer e un altro sul il vaccino Moderna — la vera percentuale di infezioni post-vaccinazione è due o tre volte la percentuale che mostra sieroconversione. Applicando tre fattori di correzione da quell'intervallo alla cella superiore (in grassetto), otteniamo i seguenti risultati per l'infezione sintomatica.

Dopo aver corretto il numero di infezioni asintomatiche nel gruppo vaccinale, le stime di efficacia contro le infezioni sintomatiche (nelle persone infette) sono in accordo con i risultati riportati un mese dopo la seconda dose: tra il 90% e il 95%. Questo è rassicurante.

Ancora più importante, la somiglianza delle stime nei partecipanti infetti con le stime in tutti i partecipanti supporta la prima ipotesi. Tutti gli effetti sull'infezione sintomatica riportati dallo studio, correttamente o meno, erano dovuti alla prevenzione dei sintomi in caso di infezione. Il vaccino non ha prevenuto le infezioni. All'insaputa di prima, lo studio ha effettivamente stimato l'effetto sui sintomi. quando infetto.

Stima della reale efficacia contro l'infezione sintomatica

I risultati dello studio e della mia analisi concorrente di cui sopra presuppongono il corretto conteggio dei casi sintomatici nel braccio vaccinale. Se quel numero (ad esempio, 4 sopra) non ci si può fidare, nessuno dei due insiemi di risultati è valido.

Possiamo evitare di dover fare affidamento su quel numero? Possiamo ottenere RR (infezione sintomatica) da parte di RR (infezione asintomatica)? Sappiamo già come ottenere un intervallo corretto per quest'ultimo.

Come spiegato in precedenza, non possiamo semplicemente prendere l'inverso del rapporto di rischio perché

Ma la seguente uguaglianza vale per il rapporto di probabilità.

Il rapporto di rischio e il rapporto di probabilità non sono uguali (a meno che non siano 1). Tuttavia, esiste una relazione non lineare funzione che li collega.

Se necessario, è possibile riorganizzare il rapporto di probabilità a partire dal rapporto di rischio.

p0 è il "rischio di base". Nel nostro caso, è la probabilità di infezione asintomatica o la probabilità di infezione sintomatica nei non vaccinati (il braccio placebo), a seconda di quale risultato è di interesse.

Abbiamo quindi un percorso computazionale che va dal rapporto di rischio dell'infezione asintomatica al rapporto di rischio dell'infezione sintomatica, che non si basa sul conteggio corretto delle infezioni sintomatiche nel gruppo vaccinale.

Analisi della sensibilità

Come mostrato in precedenza (tabella 36), l'efficacia riportata contro l'infezione asintomatica era del 50-60%, il che significa un rapporto di rischio compreso tra 0.4 e 0.5. Ho utilizzato 0.5. I risultati sono peggiori (minore efficacia contro l'infezione sintomatica) quando il rapporto di rischio è 0.4, quindi mostro solo un esempio, il risultato migliore.

La mia analisi di sensibilità ha incluso due fattori diversi:

Tre fattori di correzione (2, 2.5, 3) del rapporto di rischio di infezione asintomatica per tenere conto della sotto-individuazione delle infezioni post-vaccinazione tramite il test ematico anti-N-anticorpi. Un rapporto di rischio riportato (distorto) di 0.5 viene corretto rispettivamente a 1, 1.25 e 1.5. La vaccinazione non ha alcun effetto o aumenta il "rischio" (probabilità) di infezione asintomatica.
Due proporzioni di un'infezione asintomatica: 0.5, come osservato nei dati, e 0.3, il limite inferiore nella letteratura.

Ecco i risultati (l'efficacia del vaccino è in grassetto).

Se il rapporto di rischio corretto per l'infezione asintomatica è pari a 1, il calcolo è ridondante. Il vaccino non ha alcun effetto su entrambi i tipi di infezione, indipendentemente dalla percentuale di infezioni asintomatiche.

Altrimenti, per illustrare i passaggi, si consideri la seconda riga. Un rapporto di rischio distorto di infezione asintomatica (0.5), come riportato da Pfizer, viene corretto a 1.25. Supponendo che il 50% delle infezioni sia asintomatico (p0=0.5 nell'equazione di conversione), otteniamo un odds ratio di 1.667. Facendo l'inverso, otteniamo l'odds ratio dell'infezione sintomatica (0.6). Convertendo tale odds ratio in un rapporto di rischio, otteniamo 0.75, che corrisponde al 25% di efficacia contro l'infezione sintomatica.

I risultati parlano da soli. A parte un'eccezione, sono più vicini allo zero che al 95%.

Epilogo

I risultati sono validi? Penso di sì, ovviamente.

Potrei sbagliarmi? Nessuno sbaglia mai. Tuttavia, qualcuno dovrà mostrarmi dove sbaglio lungo il percorso di analisi, ed è improbabile che ciò accada. Questo post susciterà almeno una risposta dalla parte opposta? Per la maggior parte delle persone, scienziati inclusi, mettere in discussione un vecchio processo è come una tempesta in un bicchier d'acqua. (Dimenticano che non esiste una data di scadenza per la ricerca della verità.)

Ma forse accadrà un miracolo. Forse i funzionari del NIH o della FDA leggeranno questo post, ne giudicheranno la validità dei risultati e chiederanno ad alcuni metodologi di esaminarlo. Se i risultati non saranno contestati, sottoporranno la mia analisi e quelle revisioni a Pfizer, richiederanno una risposta e renderanno tutto di pubblico dominio.

Posso prendere in prestito una frase famosa?

Ho un sogno.